药物研发工作经验总结篇（1）

随着知识经济和全球化时代的到来，进行科技基础条件的优化与整合，建立开放、共享的科技基础条件平台逐渐成为科技竞争的焦点之一，并在实现科技跨越式发展过程中起着非常重要的作用。《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006-2020年）》明确提出“科技基础条件平台，是科技创新的物质基础，是科技持续发展的重要前提和根本保障，通过有效配置和共享，服务于全社会科技创新的支撑体系”，“建立科技基础条件平台的共享机制，建立有效的共享制度和机制是科技基础条件平台建设取得成效的关键和前提”。北京市中关村科技园区投入巨资建成了生物医药专业孵化器，探索了一条与国家重点实验室合作、服务市场的模式[1]；福建省在科技条件平台建设过程中，注重与国家平台的对接，同时侧重为本省科技、经济和社会发展提供有效支撑[2]。在理论研究方面，有学者对科技基础条件平台中总平台和子平台的角色[3]、平台共享机制内涵与构成[4]进行了研究。这对中医药领域建设共享服务平台都有很好的借鉴意义。笔者拟以中国中医科学院研发实验服务基地为例，就共享服务平台建设，增强对外研发服务能力作一阐述。

1 面对中医药行业需求，建立专门的中医药实验研究共享平台

中国中医科学院长期致力于中医药领域的科技基础条件平台建设。2006年3月，经科技部、财政部、中央机构编制委员会办公室和国家中医药管理局批准，成立了大型科学仪器与设备共享平台“医学实验中心”，目前平台已由2006年的零设备，发展为拥有涵盖光学及电子成像设备，物质分析检测设备，生理、生化检测设备，分子生物学相关设备等中医学基础研究必备及前沿的仪器设备的共享实验综合平台，为中医药科研与共享服务提供保障。

根据平台发展规划，结合人才学科背景及中医药自身特点，平台建设发挥跨学科跨领域综合研究的优势，以中医药干预重大疾病及中医关键科学问题为切入点，成立中医药干预重大疾病基础研究平台及中医关键科学问题基础研究平台，以提高共享实验平台整体水平，促进平台科研与共享服务的同步跃进。目前设有机能、分子生物学、四诊、物质分析、形态学及微透析6个实验室。机能实验室主要承担生理学、药理学及病理生

理学等方面的研究工作，开展心脑血管、代谢、肿瘤等重大疾病的方药筛选及其配伍原理研究，方剂药效学评价及作用机制探讨。分子生物学实验室从基因组学、蛋白质组学角度探讨中医证候的生物学基础，开展中医证候的细胞因子研究、信号转导通路分析、抗体功能解析、蛋白质相互作用、单核苷酸多态性研究、新药开发等领域的研究工作。四诊实验室以中医理论为指导，运用现代适用科学技术，在中医四诊信息采集、分析技术与方法方面开展研究工作。拥有脉象信息采集和分析系统等特色技术和设备，其中“高精度智能机械手中医脉诊信息采集分析系统”具有完全自主知识产权。物质分析检测实验室主要任务是开展中医药研究中相关物质的定量、定性分析及结构鉴定工作，为中医理论研究、中医药代谢组学、药动学、中药复方药效物质成分分析等科学研究提供高标准的实验平台和技术支撑。形态学实验室主要开展动植物组织细胞及相关物质不同层次的形态学方面的研究，能够从组织到细胞、从宏观到微观，实时、多参数研究观察待测对象，为开展中医藏象、证候、针灸经络、中医诊断学及中药、方剂等领域的科学研究提供形态学技术支撑。微透析实验室主要开展中药微量多成分的体内过程、中药复方药代与药效动力学的相关性检测等研究工作。

目前，平台建设取得了一定的成绩。仅2011年，医学实验中心大型设备为中心及兄弟单位的77项部级课题、28项省部级和34项院级课题提供服务30278.25 h，其中，对外服务时间为5166 h，对院内各单位服务时间为25112.25 h，比2010年同期增长12.5%；服务课题总数139项，比2010年同期增长39.0%。为不断提升服务能力，各实验室都积极引进和研发新技术，开发了细菌生物膜技术、高频率超声影像系统、同步测量心肌细胞的收缩和钙离子变化技术等。

2 不断完善和深化共享实验平台建设

中国中医科学院在平台建设过程中，不断完善科技基础条件平台的相关实验功能和关键技术，本着“整合、共享、完善、提高”的原则，合理优化配置全院的科技资源。从2009年开始，承担“首都科技条件平台――中国中医科学院研发实验服务基地”工作，致力于整合全院资源、提高服务能力和水平。基地运营机构医学实验中心探索在不改变现有体制的框架下，对内部科技资源管理制度进行改革，实现工作机制和利益分配机制两个突破，使资源所有方、运营方和服务方实现利益共享，多方共赢，使科学仪器设备的使用效率显著提高；并力求探索更为先进科学的资源管理经营模式，从真正意义上盘活科技资源，支撑科技创新。该基地运行3年来，从资源的内在价值属性出发，把握科技条件资源共享的本质，对条件平台、服务基地、共享机制的内涵、构成、形式进行了研究，并在此基础上，按照中国中医科学院总体工作部署，结合运营机构医学实验中心的具体情况，对组织机构、运行机制、管理制度进行了完善。

《中国中医科学院发展“十二五”规划》中也提出了平台建设的目标：扩大“首都科技条件平台――中国中医科学院研发实验服务基地”规模、加强中医药实验研究平台建设，通过创新管理机制，为中医药现代研究提供技术服务，提高我院仪器设备的使用和共享程度。

该基地通过政府引导、机制创新，充分发挥中国中医科学院的人才、技术及资源优势，将实验、检测服务与技术研究与开发有机结合起来，以满足企业自主创新过程中更深层次的服务需求。2011年，中国中医科学院研发实验服务基地新增开放科学仪器设备126台（套）、价值5683.15万元，新增开放重点实验室和工程中心16个，已经累计向社会开放仪器设备669台（套），总价值约2.52亿元。中医药防治重大疾病基础研究北京市重点实验室、中药药理北京市重点实验室等全面向社会开放。

3 完善功能平台，增强对外服务能力

为增强中国中医科学院研发实验服务基地对外服务能力，在基地管委会的协调下，根据各成员单位主要领域的不同，分为中药研究平台、临床研究平台、文献检索平台、基础研究平台等涵盖中医药研发各个领域的功能平台，为企业、兄弟院所提供一站式服务。①专家咨询及信息服务。拥有科技部基础性信息平台、中医药信息数字化实验室（三级）、中药新药研发综合数据库、药物研发专家库、中国中医药文献检索中心等信息服务系统，提供市场调研、检索查新、专家咨询、专家论证等相关服务。②中药新药处方、处方设计优化。建立基于专家群体经验智慧，利用复杂系统熵聚类、隐变量和扩展熵的聚类等数据挖掘技术平台，病证结合的药效学评价模型，计算机虚拟筛选以及高通量、高内涵筛选技术平台。能够进行处方转让、原料药物开发、有效部位及有效成分的配伍优化。③中药资源开发与利用，中药资源研究中心、生药分子鉴定实验室两个三级实验室，建立中药材生产环境与质量评估技术平台，对中药资源及种植环境进行评价与开发。④中药化学解析、合成及生产过程质量控制，基地拥有中药过程控制技术国家工程实验室、中药复方新药开发国家工程中心、中药质量标准化重点研究室、中药化学三级实验室，具有化学提取、分离、成分鉴定、合成、质量标准控制技术体系，可提供天然活性产物分离、纯化及分析，对照品制备，先导化合物结构优化设计与合成，生产工艺优化，质量标准和控制等检测服务。⑤中药制剂工艺优化及应用开发，基地拥有中药制剂三级实验室，形成中药制剂工艺应用开发平台及适合于中药特点的新制剂评价平台，可对中药制剂工艺实行优化，并且开发应用新的中药剂型。⑥中试放大及药品加工生产，中药制备过程的多指标在线检测平台，可完成提取、分离、纯化、浓缩、干燥的中试、放大及其多指标在线检测。⑦中药药效学评价，建立中药复方药效评价及机理研究平台、病证结合的药效学评价方法和技术体系，能对药效学研究方案设计、新药药效试验方案咨询与论证、药效学指标选择与评价、药物作用机理研究等提供服务。还可以提供中药安全性评价、中药药代动力学分析、中药新药临床评价等对外研发服务。

4 资源共享，多方共赢

该基地自建立以来，一直注重宣传推广工作，建立了基地网站（http：//），并安排专人负责。与领域平台以及总平台顺利完成对接，成为基地品牌宣传以及能力展示的综合窗口。2011年，基地办公室多次参加中国中医科学院组织的大型活动，向与中国中医科学院联系的各科研机构与企业广泛宣传。深入南京、重庆等多家科研机构，进行了不同层面的宣传展示，基地的经营模式、运营能力、研发能力得到广泛认同，建设首都科技条件平台，促进科技资源开放共享的“北京模式”得到了充分肯定。此外，配合北京市科委参与平台组织的各种宣传展示活动，在第全国发明展览会上，该基地运营单位――医学实验中心的参展项目“高精度智能机械手中医脉诊信息采集分析系统”荣获银奖，极大地调动了各成员单位参与基地宣传展示活动的积极性。

基地办公室汇总整理研发服务技术链条，多次组织专家论证，确立了涵盖“新药发现、处方优化、质量控制、工艺优化、中试放大、药效评价、安全评价、药动学研究、临床评价”等环节的中药研发服务链，基本能够满足多数中医药研发机构不同层次的需求。

平台建设和资源整合日益受到关注，很多院所在公共科技服务平台构建[5]、文献资源共享[6]、管理机制创新[7]等方面都取得了一定成绩，中国中医科学院研发实验服务基地在借鉴相关院所成功经验的基础上，对组织机构、运行机制、管理制度进行了完善，已经形成了与院属各二级院所之间的联动机制，基地建设促进了中心乃至中国中医科学院科学资源管理模式的变革，为盘活科技资源、增加仪器设备的利用率、开展资源整合与共享贡献了力量。

参考文献：

[1]中关村生物医药园.搭建科技条件平台，培育生物医药产业[J].中国生物工程杂志，2006，26（6）：113.

[2]郑庆昌，谭文华.试论地方科技条件平台建设的定位[J].科技政策与管理，2006（6）：46-48.

[3]王莉，胡高霞.科技基础条件平台中总平台和子平台的角色探讨[J].电脑开发与应用，2009，23（1）：19-22.

[4]郑庆昌，张丽萍，谭文华，等.科技条件平台共享机制内涵与构成研究[J].科技政策与管理，2009（2）：10-14.

药物研发工作经验总结篇（2）

21世纪将是科学技术发展突飞猛进的时代，科学发展的综合化，技术发展的高新化以及高新科技的产业化是21世纪科学技术发展的主要特征，这一趋势将在新药研究开发中得到充分的体现。本文试论世纪之交中药新药研究开发现状及思考，以期加快中药新药创新的步伐。

一、现状

美国辉瑞公司生产治疗男性功能障碍的药物——“伟哥”，一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。伟哥自1998年3月获美国fda批准以来，风靡世界，说明新药可获取几乎是无限的高额利润。即使深知一类创新药在发达国家耗时10～12年，耗资2亿美元以上，且高风险，世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%～20%研究开发新药［1，2］。

中药研究开发是国际热门课题：国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元。美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元［2］。德国dr schwabe生产的银杏叶提取物制剂tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元，银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元；德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者，开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品；其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体“槟榔碱”。在东亚国家中印度植物中开发出若干种有药用价值的新成分，胡黄连中提取的“胡黄连素”，用于治疗漫性乙肝，以及来自巴戟天根的一种新型成分“bacoside”，作为增智药品，用于提高人的记忆力［3］。

我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1141种中药新药通过注册，其中一类新药占11.5%，二类占6.5%，三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重［4］。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上，1997年年销售额超过1亿元的中药新药50个品种以上。从野生植物黄花蒿分离抗疟有效成分青蒿素对急性脑疟疗效较好，是新型结构的抗疟药；为提高抗疟效价，进行了大量结构改造工作，成功地研制出蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此药被国际认可，引起了广泛注意。抗早孕药天花粉和男用避孕药棉酚也受到国内外重视。

中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国fda进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(ind)预审，实现了中药的历史性突破［5］，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。

二、面向21世纪中药新药研究、开发的思考

1. 加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药

1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在着极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。据报道，现在临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹啉类生物碱的研究，导致了镇痛药杜冷丁的发现。我国学者从实践中总结了宝贵经验，归纳上升到理论(1)生物同型基取代说，(2)活性成分相结合，(3)受体假说，(4)药物潜伏化，(5)中草药有效化学成分配位化学学说，并获得一些成果。总之，从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域，成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。此外，有关近代生物转化和生物合成理论和技术，也应认真汲取，以开阔新药研制思路［6］。

2. 进行新药的二次开发

对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结，选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开，分别检验其疗效，然后或者单用，或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙［1］。又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析，从黄芪总皂甙分离出21种成分，其中黄芪皂甙ⅲ、ⅳ、ⅵ治疗心力衰竭有效，以黄芪皂甙ⅳ疗效最佳，可能成为新型的非洋地黄类强心药物。又据最近信息，美、韩从高丽参发现一种全新成分人参甙rf，可能作为新型非成瘾性高效止痛剂［6］。

3. 从古方、验方研究开发中药新药

古方、验方通常是千百年来临床经验总结，许多方剂疗效确切，这是我国的优势，是新药研究的前提。从临床、药理证明青黛是治疗慢性粒细胞白血病“当归芦荟丸”的有效单味药，从中分得有效成分靛玉红，再经结构改造合成了“异靛甲”，其疗效更高，毒性更小。陈竺教授等对民间用于治疗淋巴结核、皮肤癌等有效的验方(含砒霜、轻粉、蟾酥)逐一筛选，从复方到单味中药砒霜，又到化学纯三氧化二砷，终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵一号”注射液，创造了白血病临床治疗的“人间奇迹”。

4. 加强中药有效部位研究，提高中药新药研制水平

中药有效部位研究，可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域，创造有中国特色的新医药学。

中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则，是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。根据中医理论和临床经验，开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色［4］。

乔延江等从化学的角度对有效中药复方研究进行了全面的探讨［7］。因为复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分也有关。因此，越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是较理想的方法之一，用化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵，确定可用于复方质量控制的模式，并对未知样本进行识别。直接试验方法应用于中药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的结果；直接试验设计运用蒙托卡洛方法，在规定的实验域内随机模拟取点，结合药效实验，经分析、整和、比较、评价等操作，最终确定“最优”复方。

确定复方有效部位，探讨有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立复方量效关系，对有效部位中主要药效物质基础或者主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点，也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药，推动中药走向世界。

5. 将生物技术应用于中药新药的研究

应用生物技术特别是基因工程，对于开发新药有重要的指导意义。中药化学成分代谢关键酶的基因调控、发酵培养条件的调控，可以大大增加有效成分的含量，在研制开发中药新药的过程中，对活性成分的分离纯化，构效关系的研究，定向诱导有效活性成分的生成，新剂型、新工艺的研制等都可应用生物技术［8］。

6. 测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证

长期以来检测中药及其制剂是以tlc、hplc等为主，这些手段所提供的参数，如rf值、tr值等都不是绝对的，而是仪器设备依存的；作为标准参数，尚存在一定困难。从分析仪器发展的趋势来看，联用技术将会逐渐替代独立的分离和分析仪器。气质联用(gc/mc)或气相色谱?傅里叶变换红外光谱联用(gc/ftir)或气相色谱?傅里叶变换红外光谱?质谱联用(gc/ftir/ms)用于中药挥发性样品分析。电喷雾(esi)或离子喷雾技术以及近期发展起来的大气压离子化技术能够把极性强、不挥发和热不稳定的化学成分的离子从溶液中蒸发出来，进行质谱分析，从指纹鉴定的角度来看它是远较色谱优越，如质荷比，是一个物理参数，不会受仪器和实验条件不同变化，容易建立标准谱图库；质谱仪提供的分子量是指示成分化学属性的重要参数；对于一些非极性成分可以应用大气压化学电离(apci)。除上述优点外，还提供液相色谱?质谱(lc/ms)以及液相色谱?质谱?质谱(lc/ms/ms)联用等技术，亦可与新兴的分离技术如毛细管电泳(ce)相结合，使成分分离的能力大大提高；ce/ms和ce/ms/ms是研究中药复杂体系，尤其是复方的有力工具。此外超临界色谱(sfc)和高速逆流色谱(hsccc)在中药分析中颇为有用。

上述的高新科技仪器无疑会在中药研究和质量析方面产生突破性的冲击，这些高效率和高信息量的分析方法将不可避免地成为质量分析方法的主流［9］。

7. 制剂工艺现代新技术新方法的应用

如微波萃取、超临界萃取、液滴逆流萃取、超声波萃取等和分离技术中的层离技术、大孔吸附技术、凝胶分子筛选技术、模分离技术、超速离心技术等，以及干燥技术的喷雾干燥、冷冻干燥等。此外，尚有新辅料、固体分散技术和β?环糊精包合等技术的应用［4，10］。

8. 其它

重视中药新药新释药系统(drug delivery system,dds)的研究和海洋药物［6］及中药非处方药的研究开发。

开发恶性肿瘤，艾滋病，心脑血管疾病，肝病，感染性疾病，风湿及类风湿病，老年性常见病如前列腺肥大、骨质疏松、更年期综合症、糖尿病、老年性痴呆等，抗衰老及调节机体免疫功能的补益类等具有高效、低毒、速效、长效的中药新药，将有很好的前景［11］。

三、结语

总之，中药新药的研究开发必须坚持以中医药理论和经验为基础，采用现代科学技术的方法，开展中西医药学相结合的研究方向，多学科的渗透与协作，推行国际规范，走真正创新之路，中药新药在21世纪必将创造辉煌!

参考文献

1 沈家祥等，中国药学杂志，1997；32(11)：667～671

2 马剑文，中国药房，1997；8(6)：243～249

3 徐铮奎，中国制药信息，1998；14(6)：14～15

4 冯孝章，中药新药与临床药理，1998；9(3)：134～137

5 本刊编辑部，国外医药·植物药分册，1998；13(6)：243～245

6 蔡定国，中药新药与临床药理，1998；9(3)：137～140

7 乔延江等，北京中医药大学学报，1998；21(5)：17～19

8 果德安，国外医药·植物药分册，1998；13(6)：257～262

药物研发工作经验总结篇（3）

21世纪将是科学技术发展突飞猛进的时代，科学发展的综合化，技术发展的高新化以及高新科技的产业化是21世纪科学技术发展的主要特征，这一趋势将在新药研究开发中得到充分的体现。本文试论世纪之交中药新药研究开发现状及思考，以期加快中药新药创新的步伐。

一、现状

美国辉瑞公司生产治疗男性功能障碍的药物——“伟哥”，一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。伟哥自1998年3月获美国FDA批准以来，风靡世界，说明新药可获取几乎是无限的高额利润。即使深知一类创新药在发达国家耗时10～12年，耗资2亿美元以上，且高风险，世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%～20%研究开发新药［1，2］。

中药研究开发是国际热门课题：国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元。美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元［2］。德国DrSchwabe生产的银杏叶提取物制剂Tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元，银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元；德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者，开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品；其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体“槟榔碱”。在东亚国家中印度植物中开发出若干种有药用价值的新成分，胡黄连中提取的“胡黄连素”，用于治疗漫性乙肝，以及来自巴戟天根的一种新型成分“bacoside”，作为增智药品，用于提高人的记忆力［3］。

我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1141种中药新药通过注册，其中一类新药占11.5%，二类占6.5%，

三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重［4］。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上，1997年年销售额超过1亿元的中药新药50个品种以上。从野生植物黄花蒿分离抗疟有效成分青蒿素对急性脑疟疗效较好，是新型结构的抗疟药；为提高抗疟效价，进行了大量结构改造工作，成功地研制出蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此药被国际认可，引起了广泛注意。抗早孕药天花粉和男用避孕药棉酚也受到国内外重视。

中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(IND)预审，实现了中药的历史性突破［5］，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。

二、面向21世纪中药新药研究、开发的思考

1.加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药

1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在着极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。据报道，现在临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹啉类生物碱的研究，导致了镇痛药杜冷丁的发现。我国学者从实践中总结了宝贵经验，归纳上升到理论(1)生物同型基取代说，(2)活性成分相结合，(3)受体假说，(4)药物潜伏化，(5)中草药有效化学成分配位化学学说，并获得一些成果。总之，从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域，成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。此外，有关近代生物转化和生物合成理论和技术，也应认真汲取，以开阔新药研制思路［6］。

2.进行新药的二次开发

对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结，选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开，分别检验其疗效，然后或者单用，或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙［1］。又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析，从黄芪总皂甙分离出21种成分，其中黄芪皂甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治疗心力衰竭有效，以黄芪皂甙Ⅳ疗效最佳，可能成为新型的非洋地黄类强心药物。又据最近信息，美、韩从高丽参发现一种全新成分人参甙Rf，可能作为新型非成瘾性高效止痛剂［6］。

3.从古方、验方研究开发中药新药

古方、验方通常是千百年来临床经验总结，许多方剂疗效确切，这是我国的优势，是新药研究的前提。从临床、药理证明青黛是治疗慢性粒细胞白血病“当归芦荟丸”的有效单味药，从中分得有效成分靛玉红，再经结构改造合成了“异靛甲”，其疗效更高，毒性更小。陈竺教授等对民间用于治疗淋巴结核、皮肤癌等有效的验方(含砒霜、轻粉、蟾酥)逐一筛选，从复方到单味中药砒霜，又到化学纯三氧化二砷，终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵一号”注射液，创造了白血病临床治疗的“人间奇迹”。

4.加强中药有效部位研究，提高中药新药研制水平

中药有效部位研究，可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域，创造有中国特色的新医药学。

中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则，是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。根据中医理论和临床经验，开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色［4］。

乔延江等从化学的角度对有效中药复方研究进行了全面的探讨［7］。因为复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分也有关。因此，越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是较理想的方法之一，用化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵，确定可用于复方质量控制的模式，并对未知样本进行识别。直接试验方法应用于中药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的结果；直接试验设计运用蒙托卡洛方法，在规定的实验域内随机模拟取点，结合药效实验，经分析、整和、比较、评价等操作，最终确定“最优”复方。

确定复方有效部位，探讨有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立复方量效关系，对有效部位中主要药效物质基础或者主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点，也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药，推动中药走向世界。

5.将生物技术应用于中药新药的研究

应用生物技术特别是基因工程，对于开发新药有重要的指导意义。中药化学成分代谢关键酶的基因调控、发酵培养条件的调控，可以大大增加有效成分的含量，在研制开发中药新药的过程中，对活性成分的分离纯化，构效关系的研究，定向诱导有效活性成分的生成，新剂型、新工艺的研制等都可应用生物技术［8］。

6.测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证

长期以来检测中药及其制剂是以TLC、HPLC等为主，这些手段所提供的参数，如Rf值、tR值等都不是绝对的，而是仪器设备依存的；作为标准参数，尚存在一定困难。从分析仪器发展的趋势来看，联用技术将会逐渐替代独立的分离和分析仪器。气质联用(GC/MC)或气相色谱傅里叶变换红外光谱联用(GC/FTIR)或气相色谱傅里叶变换红外光谱质谱联用(GC/FTIR/MS)用于中药挥发性样品分析。电喷雾(ESI)或离子喷雾技术以及近期发展起来的大气压离子化技术能够把极性强、不挥发和热不稳定的化学成分的离子从溶液中蒸发出来，进行质谱分析，从指纹鉴定的角度来看它是远较色谱优越，如质荷比，是一个物理参数，不会受仪器和实验条件不同变化，容易建立标准谱图库；质谱仪提供的分子量是指示成分化学属性的重要参数；对于一些非极性成分可以应用大气压化学电离(APCI)。除上述优点外，还提供液相色谱质谱(LC/MS)以及液相色谱质谱质谱(LC/MS/MS)联用等技术，亦可与新兴的分离技术如毛细管电泳(CE)相结合，使成分分离的能力大大提高；CE/MS和CE/MS/MS是研究中药复杂体系，尤其是复方的有力工具。此外超临界色谱(SFC)和高速逆流色谱(HSCCC)在中药分析中颇为有用。

上述的高新科技仪器无疑会在中药研究和质量析方面产生突破性的冲击，这些高效率和高信息量的分析方法将不可避免地成为质量分析方法的主流［9］。

7.制剂工艺现代新技术新方法的应用

如微波萃取、超临界萃取、液滴逆流萃取、超声波萃取等和分离技术中的层离技术、大孔吸附技术、凝胶分子筛选技术、模分离技术、超速离心技术等，以及干燥技术的喷雾干燥、冷冻干燥等。此外，尚有新辅料、固体分散技术和β环糊精包合等技术的应用［4，10］。

8.其它

重视中药新药新释药系统(drugdeliverysystem,DDS)的研究和海洋药物［6］及中药非处方药的研究开发。

药物研发工作经验总结篇（4）

1.2炮制原理及炮制理论的研究炮制原理是指药物炮制的科学依据和药物炮制的作用，即探讨在一定工艺条件下，中药在炮制过程中产生的物理变化和化学变化，以及因这些变化而产生的药理作用的改变和这些改变所产生的临床意义，从而对炮制方法做出一定的科学评价。可见，炮制原理的研究是炮制学研究的关键问题。

中药炮制在漫长的实践中，结合中医药的理论，形成自己独特的理论，这些理论虽然不能作为定论，但大多有一定的临床意义，因而探讨那些规律性的本质，不但有利于炮制原理的阐述，而且将指导炮制方法的改进及创新。

1.3炮制方法的研究中药的种类很多，品种繁杂，各地炮制方法也不一致。炮制工艺多属于手工作坊生产，尚难适应现今工业化的生产，因此研究炮制技术，改进炮制工艺是当务之急。在今天，由于科学技术的发展，新技术的不断应用，很多新的科技成果又可供借鉴，在搞清炮制原理的基础上，以炮制过程的本质变化为核心，向炮制工艺的机械化、自动化方向发展，最大限度的利用药材，充分发挥药效，是完全可以做到的。

1.4饮片质量标准的研究同一种饮片由于生产条件和环节不同，质量差异很大，直接影响疗效。当前用以控制饮片质量的标准是各省、市自治区制订的中药饮片炮制规范，而规范中的标准多数是依据广大药工长期实践经验制订的，主要依据形态、色泽、质地、气味等感观来判断饮片的真伪优劣，比较模糊，不易掌握。为了保证临床用药的准确必须进行饮片质量标准的研究。首先要制订统一的炮制工艺及饮片的质量标准，然后应用现代科学手段逐步以客观化的指标感官控制的经验性指标加以结合，建立起更为合理的质量标准，以更好的控制饮片质量，确保临床用药的效果。

2研究方法

2.1应用文献学方法进行研究中药炮制源于古代，所以搞清炮制历史才能搞清炮制意图，才能有目的地研究各种炮制原理及其优点。历史上炮制技术变化很大，其中有合理的，也有不尽合理的，也有误传误用的，现代使用的炮制方法并不完全正确，只根据现行经验进行研究，往往不能反映炮制的原来意图，得不到正确的结论。所以通过文献学研究手段，搞清炮制历史的原始意图、炮制方法及其变化，这是炮制研究不可缺少的基础手段。

2.2应用实验药理学方法进行研究中药的临床研究由于受到复方用药和患者对象的制约，一般不易进行，加之很多中药化学成分研究还缺乏与药效的紧密联系，或者上属空白，因此开展实验药理学的研究是最现实的选择。应用实验药理学的方法研究中药炮制，最好选用适合中医病理模型的方法和指标来进行。在化学成分不清的情况下，通过实验药理学的方法来研究炮制前后的生物活性变化，可达到控制炮制质量和指导工艺改革的目的。

2.3应用化学的方法进行研究中药的疗效，是由其所含的化学成分决定的。中药经过炮制后，所含的化学成分的性质和含量会产生不同程度的改变，因而药理作用、临床疗效发生相应的改变，可见，研究中药在炮制前后化学成分性质和含量的变化是中药炮制研究的核心，它的研究结果不但能阐明炮制原理，而且能指导炮制工艺的设计和改进，也是制订质量标准的依据。

2.4应用临床疗效观察方法进行研究中药炮制是为中医临床辨证治疗服务的，目的是保证临床用药安全有效。经药理学、化学等方法研究中药炮制的结果，最终也必须接受临床效果的检验。由于临床研究影响因素复杂，不可能用临床疗效指标作为炮制方法优选的手段，而往往都在各项研究指标比较成熟的条件下以临床疗效观察作为最后验证的手段。在炮制研究中，一定要注意同一药物不同炮制品的不同功效，并设法用现代科学技术手段阐明其科学性，切忌暂时说不清就轻率否定其炮制意义和作用的做法。

2.5应用多学科结合进行研究中药炮制是一门知识面比较广泛的综合性学科，应尽可能借助其他有关学科的新技术、新成就，采取多学科的研究是开展中药炮制研究的有效途径。

参考文献

药物研发工作经验总结篇（5）

一、现状

美国辉瑞公司生产治疗男性勃起功能障碍的药物??“伟哥”，一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。伟哥自1998年3月获美国FDA批准以来，风靡世界，说明新药可获取几乎是无限的高额利润。即使深知一类创新药在发达国家耗时10～12年，耗资2亿美元以上，且高风险，世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%～20%研究开发新药［1，2］。

中药研究开发是国际热门课题：国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元。美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元［2］。德国Dr Schwabe生产的银杏叶提取物制剂Tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元，银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元；德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者，开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品；其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体“槟榔碱”。在东亚国家中印度植物中开发出若干种有药用价值的新成分，胡黄连中提取的“胡黄连素”，用于治疗漫性乙肝，以及来自巴戟天根的一种新型成分“bacoside”，作为增智药品，用于提高人的记忆力［3］。

我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1141种中药新药通过注册，其中一类新药占11.5%，二类占6.5%，三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重［4］。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上，1997年年销售额超过1亿元的中药新药50个品种以上。从野生植物黄花蒿分离抗疟有效成分青蒿素对急性脑疟疗效较好，是新型结构的抗疟药；为提高抗疟效价，进行了大量结构改造工作，成功地研制出蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此药被国际认可，引起了广泛注意。抗早孕药天花粉和男用避孕药棉酚也受到国内外重视。

中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(IND)预审，实现了中药的历史性突破［5］，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。

二、面向21世纪中药新药研究、开发的思考

1. 加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药

1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在着极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。据报道，现在临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹啉类生物碱的研究，导致了镇痛药杜冷丁的发现。我国学者从实践中总结了宝贵经验，归纳上升到理论(1)生物同型基取代说，(2)活性成分相结合，(3)受体假说，(4)药物潜伏化，(5)中草药有效化学成分配位化学学说，并获得一些成果。总之，从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域，成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。此外，有关近代生物转化和生物合成理论和技术，也应认真汲取，以开阔新药研制思路［6］。

2. 进行新药的二次开发

对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结，选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开，分别检验其疗效，然后或者单用，或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙［1］。又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析，从黄芪总皂甙分离出21种成分，其中黄芪皂甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治疗心力衰竭有效，以黄芪皂甙Ⅳ疗效最佳，可能成为新型的非洋地黄类强心药物。又据最近信息，美、韩从高丽参发现一种全新成分人参甙Rf，可能作为新型非成瘾性高效止痛剂［6］。

3. 从古方、验方研究开发中药新药

古方、验方通常是千百年来临床经验总结，许多方剂疗效确切，这是我国的优势，是新药研究的前提。从临床、药理证明青黛是治疗慢性粒细胞白血病“当归芦荟丸”的有效单味药，从中分得有效成分靛玉红，再经结构改造合成了“异靛甲”，其疗效更高，毒性更小。陈竺教授等对民间用于治疗淋巴结核、皮肤癌等有效的验方(含砒霜、轻粉、蟾酥)逐一筛选，从复方到单味中药砒霜，又到化学纯三氧化二砷，终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵一号”注射液，创造了白血病临床治疗的“人间奇迹”。

4. 加强中药有效部位研究，提高中药新药研制水平

中药有效部位研究，可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域，创造有中国特色的新医药学。

中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则，是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。根据中医理论和临床经验，开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色［4］。

乔延江等从化学的角度对有效中药复方研究进行了全面的探讨［7］。因为复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分也有关。因此，越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是较理想的方法之一，用化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵，确定可用于复方质量控制的模式，并对未知样本进行识别。直接试验方法应用于中药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的结果；直接试验设计运用蒙托卡洛方法，在规定的实验域内随机模拟取点，结合药效实验，经分析、整和、比较、评价等操作，最终确定“最优”复方。

确定复方有效部位，探讨有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立复方量效关系，对有效部位中主要药效物质基础或者主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点，也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药，推动中药走向世界。

5. 将生物技术应用于中药新药的研究

应用生物技术特别是基因工程，对于开发新药有重要的指导意义。中药化学成分代谢关键酶的基因调控、发酵培养条件的调控，可以大大增加有效成分的含量，在研制开发中药新药的过程中，对活性成分的分离纯化，构效关系的研究，定向诱导有效活性成分的生成，新剂型、新工艺的研制等都可应用生物技术［8］。

6. 测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证

长期以来检测中药及其制剂是以TLC、HPLC等为主，这些手段所提供的参数，如Rf值、tR值等都不是绝对的，而是仪器设备依存的；作为标准参数，尚存在一定困难。从分析仪器发展的趋势来看，联用技术将会逐渐替代独立的分离和分析仪器。气质联用(GC/MC)或气相色谱?傅里叶变换红外光谱联用(GC/FTIR)或气相色谱?傅里叶变换红外光谱?质谱联用(GC/FTIR/MS)用于中药挥发性样品分析。电喷雾(ESI)或离子喷雾技术以及近期发展起来的大气压离子化技术能够把极性强、不挥发和热不稳定的化学成分的离子从溶液中蒸发出来，进行质谱分析，从指纹鉴定的角度来看它是远较色谱优越，如质荷比，是一个物理参数，不会受仪器和实验条件不同变化，容易建立标准谱图库；质谱仪提供的分子量是指示成分化学属性的重要参数；对于一些非极性成分可以应用大气压化学电离(APCI)。除上述优点外，还提供液相色谱?质谱(LC/MS)以及液相色谱?质谱?质谱(LC/MS/MS)联用等技术，亦可与新兴的分离技术如毛细管电泳(CE)相结合，使成分分离的能力大大提高；CE/MS和CE/MS/MS是研究中药复杂体系，尤其是复方的有力工具。此外超临界色谱(SFC)和高速逆流色谱(HSCCC)在中药分析中颇为有用。

上述的高新科技仪器无疑会在中药研究和质量析方面产生突破性的冲击，这些高效率和高信息量的分析方法将不可避免地成为质量分析方法的主流［9］。

7. 制剂工艺现代新技术新方法的应用

如微波萃取、超临界萃取、液滴逆流萃取、超声波萃取等和分离技术中的层离技术、大孔吸附技术、凝胶分子筛选技术、模分离技术、超速离心技术等，以及干燥技术的喷雾干燥、冷冻干燥等。此外，尚有新辅料、固体分散技术和β?环糊精包合等技术的应用［4，10］。

8. 其它

重视中药新药新释药系统(drug delivery system，DDS)的研究和海洋药物［6］及中药非处方药的研究开发。

开发恶性肿瘤，艾滋病，心脑血管疾病，肝病，感染性疾病，风湿及类风湿病，老年性常见病如前列腺肥大、骨质疏松、更年期综合症、糖尿病、老年性痴呆等，抗衰老及调节机体免疫功能的补益类等具有高效、低毒、速效、长效的中药新药，将有很好的前景［11］。

三、结语

总之，中药新药的研究开发必须坚持以中医药理论和经验为基础，采用现代科学技术的方法，开展中西医药学相结合的研究方向，多学科的渗透与协作，推行国际规范，走真正创新之路，中药新药在21世纪必将创造辉煌!

参考文献

1 沈家祥等，中国药学杂志，1997；32(11)：667～671

2 马剑文，中国药房，1997；8(6)：243～249

3 徐铮奎，中国制药信息，1998；14(6)：14～15

4 冯孝章，中药新药与临床药理，1998；9(3)：134～137

5 本刊编辑部，国外医药?植物药分册，1998；13(6)：243～245

6 蔡定国，中药新药与临床药理，1998；9(3)：137～140

7 乔延江等，北京中医药大学学报，1998；21(5)：17～19

8 果德安，国外医药?植物药分册，1998；13(6)：257～262

药物研发工作经验总结篇（6）

    一、现状

    美国辉瑞公司生产治疗男性勃起功能障碍的药物??"伟哥",一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。伟哥自1998年3月获美国FDA批准以来,风靡世界,说明新药可获取几乎是无限的高额利润。即使深知一类创新药在发达国家耗时10~12年,耗资2亿美元以上,且高风险,世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%~20%研究开发新药[1,2]。

    中药研究开发是国际热门课题:国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。日本是较重视中药研究开发的国家,年销售额达1500亿日元。美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后,1997年又制定了"植物药在美批准法"(草案),不再要求草药产品是已知结构的单体纯品,而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家,达22亿美元[2]。德国Dr Schwabe生产的银杏叶提取物制剂Tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元,银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元;德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者,开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品;其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体"槟榔碱"。在东亚国家中印度植物中开发出若干种有药用价值的新成分,胡黄连中提取的"胡黄连素",用于治疗漫性乙肝,以及来自巴戟天根的一种新型成分"bacoside",作为增智药品,用于提高人的记忆力[3]。

    我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1141种中药新药通过注册,其中一类新药占11.5%,二类占6.5%,三、四类各占40%,五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少;对于三类新药的研制也多相重复,忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高;研制的整体水平不高,低水平重复现象严重[4]。尽管如此,新药仍取得了很高的经济效益,占整个药品销售额10%以上,利润大约在20%以上,1997年年销售额超过1亿元的中药新药50个品种以上。从野生植物黄花蒿分离抗疟有效成分青蒿素对急性脑疟疗效较好,是新型结构的抗疟药;为提高抗疟效价,进行了大量结构改造工作,成功地研制出蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物,此药被国际认可,引起了广泛注意。抗早孕药天花粉和男用避孕药棉酚也受到国内外重视。

    中药的发展前景十分广阔,已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请,并分别于1997年12月和1998年3月通过了"复方丹参滴丸"和"银杏灵"新药临床研究(IND)预审,实现了中药的历史性突破[5],随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。

    二、面向21世纪中药新药研究、开发的思考

    1. 加强天然产物活性成分研究,从中寻找一类新药

    1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来,从天然产物中研究开发新药,最引人瞩目的成果当算紫杉醇,1992年批准上市,作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来,我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床,其中,两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素,都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究,从而发现临床上有用的原型药物,存在着极大的机遇,发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物,经结构修饰和改造,寻找疗效更高、结构更为简单,并且便于大生产的、安全有效的候选化合物,再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。据报道,现在临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹啉类生物碱的研究,导致了镇痛药杜冷丁的发现。我国学者从实践中总结了宝贵经验,归纳上升到理论(1)生物同型基取代说,(2)活性成分相结合,(3)受体假说,(4)药物潜伏化,(5)中草药有效化学成分配位化学学说,并获得一些成果。总之,从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域,成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。此外,有关近代生物转化和生物合成理论和技术,也应认真汲取,以开阔新药研制思路[6]。

    2. 进行新药的二次开发

    对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结,选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开,分别检验其疗效,然后或者单用,或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙[1]。又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析,从黄芪总皂甙分离出21种成分,其中黄芪皂甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治疗心力衰竭有效,以黄芪皂甙Ⅳ疗效最佳,可能成为新型的非洋地黄类强心药物。又据最近信息,美、韩从高丽参发现一种全新成分人参甙Rf,可能作为新型非成瘾性高效止痛剂[6]。

    3. 从古方、验方研究开发中药新药

    古方、验方通常是千百年来临床经验总结,许多方剂疗效确切,这是我国的优势,是新药研究的前提。从临床、药理证明青黛是治疗慢性粒细胞白血病"当归芦荟丸"的有效单味药,从中分得有效成分靛玉红,再经结构改造合成了"异靛甲",其疗效更高,毒性更小。陈竺教授等对民间用于治疗淋巴结核、皮肤癌等有效的验方(含砒霜、轻粉、蟾酥)逐一筛选,从复方到单味中药砒霜,又到化学纯三氧化二砷,终于研制成功"以毒攻毒"的"癌灵一号"注射液,创造了白血病临床治疗的"人间奇迹"。

    4. 加强中药有效部位研究,提高中药新药研制水平

    中药有效部位研究,可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域,创造有中国特色的新医药学。

    中医临床用药的主要形式是中药复方,它是中医理法方药的具体运用,体现了中医治疗重视扶正祛邪,标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则,是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法,所有这些都非单一成分所能概括达到的。根据中医理论和临床经验,开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色[4]。

    乔延江等从化学的角度对有效中药复方研究进行了全面的探讨[7]。因为复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关,而且与辅助成分也有关。因此,越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是较理想的方法之一,用化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵,确定可用于复方质量控制的模式,并对未知样本进行识别。直接试验方法应用于中药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的结果;直接试验设计运用蒙托卡洛方法,在规定的实验域内随机模拟取点,结合药效实验,经分析、整和、比较、评价等操作,最终确定"最优"复方。确定复方有效部位,探讨有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使),建立复方量效关系,对有效部位中主要药效物质基础或者主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点,也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药,推动中药走向世界。

    5. 将生物技术应用于中药新药的研究

    应用生物技术特别是基因工程,对于开发新药有重要的指导意义。中药化学成分代谢关键酶的基因调控、发酵培养条件的调控,可以大大增加有效成分的含量,在研制开发中药新药的过程中,对活性成分的分离纯化,构效关系的研究,定向诱导有效活性成分的生成,新剂型、新工艺的研制等都可应用生物技术[8]。

    6. 测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证

    长期以来检测中药及其制剂是以TLC、HPLC等为主,这些手段所提供的参数,如Rf值、tR值等都不是绝对的,而是仪器设备依存的;作为标准参数,尚存在一定困难。从分析仪器发展的趋势来看,联用技术将会逐渐替代独立的分离和分析仪器。气质联用(GC/MC)或气相色谱?傅里叶变换红外光谱联用(GC/FTIR)或气相色谱?傅里叶变换红外光谱?质谱联用(GC/FTIR/MS)用于中药挥发性样品分析。电喷雾(ESI)或离子喷雾技术以及近期发展起来的大气压离子化技术能够把极性强、不挥发和热不稳定的化学成分的离子从溶液中蒸发出来,进行质谱分析,从指纹鉴定的角度来看它是远较色谱优越,如质荷比,是一个物理参数,不会受仪器和实验条件不同变化,容易建立标准谱图库;质谱仪提供的分子量是指示成分化学属性的重要参数;对于一些非极性成分可以应用大气压化学电离(APCI)。除上述优点外,还提供液相色谱?质谱(LC/MS)以及液相色谱?质谱?质谱(LC/MS/MS)联用等技术,亦可与新兴的分离技术如毛细管电泳(CE)相结合,使成分分离的能力大大提高;CE/MS和CE/MS/MS是研究中药复杂体系,尤其是复方的有力工具。此外超临界色谱(SFC)和高速逆流色谱(HSCCC)在中药分析中颇为有用。

    上述的高新科技仪器无疑会在中药研究和质量析方面产生突破性的冲击,这些高效率和高信息量的分析方法将不可避免地成为质量分析方法的主流[9]。

    7. 制剂工艺现代新技术新方法的应用

    如微波萃取、超临界萃取、液滴逆流萃取、超声波萃取等和分离技术中的层离技术、大孔吸附技术、凝胶分子筛选技术、模分离技术、超速离心技术等,以及干燥技术的喷雾干燥、冷冻干燥等。此外,尚有新辅料、固体分散技术和β?环糊精包合等技术的应用[4,10]。

    8. 其它

    重视中药新药新释药系统(drug delivery system,DDS)的研究和海洋药物[6]及中药非处方药的研究开发。

    开发恶性肿瘤,艾滋病,心脑血管疾病,肝病,感染性疾病,风湿及类风湿病,老年性常见病如前列腺肥大、骨质疏松、更年期综合症、糖尿病、老年性痴呆等,抗衰老及调节机体免疫功能的补益类等具有高效、低毒、速效、长效的中药新药,将有很好的前景[11]。

    三、结语

    总之,中药新药的研究开发必须坚持以中医药理论和经验为基础,采用现代科学技术的方法,开展中西医药学相结合的研究方向,多学科的渗透与协作,推行国际规范,走真正创新之路,中药新药在21世纪必将创造辉煌!

    参考文献

    1 沈家祥等,中国药学杂志,1997;32(11):667~671

    2 马剑文,中国药房,1997;8(6):243~249

    3 徐铮奎,中国制药信息,1998;14(6):14~15

    4 冯孝章,中药新药与临床药理,1998;9(3):134~137

    5 本刊编辑部,国外医药?植物药分册,1998;13(6):243~245

    6 蔡定国,中药新药与临床药理,1998;9(3):137~140

    7 乔延江等,北京中医药大学学报,1998;21(5):17~19

    8 果德安,国外医药?植物药分册,1998;13(6):257~262

药物研发工作经验总结篇（7）

[中图分类号] R944.9 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）09（c）-0004-03

Study on extraction technology of Motherwort alkaloids by orthogonal test

WANG Jing-yi1 GAO Jie2

1.Mesothecium，Luoyang City Institute for Food and Drug Control in Henan Province，Luoyang 471000，China；2.Department of Pharmacy，Zhengzhou Railway Vocational and Technical College，Zhengzhou 450000，China

[Abastract]Objective To select the optimum extraction technology of Motherwort alkaloids.Methods L9（34） orthogonal test was used.The total alkaloids was dectected as the criterion to investigate the effect of acid concentration，ethanol concentration，extraction time and extraction times on total alkaloids in cold-dipping extraction.Results The optimum extraction technology was 70% ethanol concentration，extracted two times，40 minutes each time，dissolved with 0.10 mol/L Hydrochloric acid.Conclusion The optimum method is Simple，economical and feasible.

[Key words]Orthogonal test；Motherwort；Alkaloids；Extraction technology

益母草原名茺蔚，为唇形科植物益母草Leonurus japonicus Houtt.的地上部分，始载于《神农本草经》，具有活血祛瘀、舒肝调经、利尿退肿的功效[1]。益母草具有抗心肌缺血、抗炎镇痛等药理作用[2-8]。研究表明发挥以上药理作用的物质基础是益母草总生物碱，主要包括益母草碱和水苏碱等[9-12]。

本文采用正交实验法对益母草总生物碱进行回流提取，研究了酸浓度、乙醇浓度、浸提时间、浸提次数等因素对提取结果的影响，以期确定最佳的提取工艺，为益母草总生物碱的批量生产提供理论基础。

1仪器与试药

1.1仪器

FY130中草药粉碎机（上海书培实验设备有限公司）；FA2104A电子分析天平（上海精天电子仪器有限公司）；RE52AA型旋转蒸发仪（北京成萌伟业科技有限公司）；A390紫外可见分光光度计（上海翱艺仪器有限公司）；HH-SZ1-6电热恒温水浴锅（北京长安科学仪器厂）。

1.2试药

益母草购自河南本草国药馆连锁有限公司，经鉴定为唇形科植物益母草Leonurus japonicus Houtt.的地上部分；盐酸水苏碱对照品（中国药品生物检定所）；雷氏盐（中国药品生物检定所）；无水乙醇、雷氏盐、丙酮、盐酸均为分析纯。

2方法与结果

2.1预处理

益母草经处理去除表层泥沙，自然晾干，烘箱中60℃烘6 h至恒重。粉碎后过40目筛，得益母草粉末备用。

2.2对照品的制备

精密称取干燥恒重的盐酸水苏碱对照品50 mg，加0.10 mol/L盐酸溶解，稀释转移制50 ml容量瓶中，摇匀定容至刻度（终浓度为1 mg/ml）。从中分别精密吸取0、1、3、5、7、9 ml置于25 ml容量瓶中，再分别向内精密加入新制的2%硫氰酸铬铵溶液3 ml，摇匀，加0.1 mol/L盐酸溶液定容至刻度，过滤。取滤液在520 nm波长处测定吸光度，以盐酸溶液作空白对照，以吸光度值A为纵坐标，标准品浓度C为横坐标绘制标准曲线[13]，线性回归方程为：A=0.9425C+0.02，r=0.9901。

2.3样品溶液的制备

称取干燥至恒重的益母草粉末5.00 g左右，加入100 ml乙醇溶液浸泡，按照设计好的条件进行浸提，提取后取出过滤，蒸干滤液得提取物粉末，用20 ml既定浓度的盐酸溶液溶解并过滤。用同浓度的盐酸洗涤，定容至100 ml，得样品溶液。

2.4提取条件设计

考察酸浓度、乙醇浓度、浸提时间、浸提次数等因素对浸提效果的影响，寻求各因素最佳提取工艺条件，根据单因素试验结果各取3个水平进行L9（34）正交试验。

2.5单因素试验

2.5.1酸浓度的考察 取益母草粉末5.00 g左右，共5份，加入95%乙醇溶液100 ml浸提30 min，浸提3次，合并滤液并过滤，蒸干滤液得提取物粉末，分别加0.00、0.05、0.10、0.15、0.20 mol/L的盐酸溶液溶解过滤定容至100 ml，即得。按“2.2”项下步骤测定，在520 nm处测定浸提液吸光度，计算总生物碱的含量作为提取指标。结果在上述酸浓度下益母草生物碱的提取率分别为0.34%、0.42%、0.58%、0.53%、0.48%。结果表明，益母草总生物碱提取率随着酸浓度的升高而逐渐增加，酸浓度在0.10 mol/L益母草总生物碱提取率最高，酸浓度>0.10 mol/L益母草总生物碱提取率随酸浓度升高而降低。因此，提取中酸浓度不宜过高或过低，本次正交实验选择酸浓度为0.05、0.10、0.15 mol/L三个水平。

2.5.2乙醇浓度的考察 取益母草粉末5.00 g左右，共5份，分别加入50%、60%、70%、80%、90%乙醇溶液100 ml浸提30 min，浸提3次，合并滤液并过滤，蒸干滤液得提取物粉末，加0.10 mol/L盐酸溶液溶解过滤定容至100 ml，即得。按“2.2”项下步骤测定，在520 nm处测定浸提液吸光度，计算总生物碱的含量作为提取指标。结果在上述乙醇浓度下益母草生物碱的提取率分别为0.43%、0.51%、0.67%、0.59%、0.52%。结果表明，乙醇体积分数为60%～80%时，益母草生物碱提取率较高，体积分数为70%时益母草总生物碱提取率最高，>70%时益母草生物碱提取率随体积分数的升高而降低。因此，提取中乙醇的体积分数不宜过高或过低，本次正交实验选择酸浓度为60%、70%、80%三个水平。

2.5.3浸提时间的考察 取益母草粉末5.00 g左右，共5份，加入70%乙醇溶液100 ml分别浸提10、20、30、40、50 min，浸提3次，合并滤液并过滤，蒸干滤液得提取物粉末，加0.10 mol/L的盐酸溶液溶解过滤定容至100 ml，即得。按“2.2”项下步骤测定，在520 nm处测定浸提液吸光度，计算总生物碱的含量作为提取指标。结果在上述浸提时间下益母草生物碱的提取率分别为0.49%、0.57%、0.64%、0.65%、0.66%。结果表明，益母草总生物碱提取率随着提取时间的延长而逐渐增加，提取时间为30 min时益母草总生物碱提取率最高，提取时间>30 min时益母草总生物碱提取率随时间延长而趋于稳定。因此，结合实际生产的效益，本次正交实验选择浸提时间为20、30、40 min三个水平。

2.5.4浸提次数的考察 取益母草粉末5.00 g左右，共5份，加入70%乙醇溶液100 ml浸提30 min，分别浸提1、2、3、4、5次，合并滤液并过滤，蒸干滤液得提取物粉末，加入0.10 mol/L液溶解过滤定容至100 ml，即得。按“2.2”项下步骤测定，在520 nm处测定浸提液吸光度，计算总生物碱的含量作为提取指标。结果在上述浸提次数下益母草生物碱的提取率分别为0.42%、0.55%、0.62%、0.67%、0.68%。结果表明，益母草总生物碱提取率随着浸提次数的增加而逐渐增加，浸提次数为3次时益母草总生物碱提取率最高，提取次数>3次时益母草总生物碱提取率随次数的增加而趋于稳定。因此，结合实际生产的效益，本次正交实验选择浸提次数为2、3、4次三个水平。

2.6正交试验

结合单因素试验的考察结果，选取影响益母草总生物碱提取效率的酸浓度、乙醇浓度、浸提时间、浸提次数因素中有意义的三个水平进行试验，分析结果以确定最佳的提取工艺。因素水平见表1。L9（34）正交实验设计、实验结果及方差分析见表2、表3。由结果可知影响因素的大小顺序酸浓度>乙醇浓度>浸提次数>浸提时间，最佳水平为A2B2C3D1，因此益母草总生物碱的最佳提取工艺为70%乙醇提取2次，每次40 min，0.10 mol/L的盐酸溶解。

2.7验证试验

为了确定正交试验确定的条件是否为最佳工艺，称取3份益母草药材粉末，如表4所示，按照“3.2”确定的A2B2C3D1条件进行了3次重复性试验，结果益母草生物碱的含量为分别为0.684%，0.681%，0.702%，平均值为0.689%，RSD为1.648%，表明该提取条件稳定可行，具有重现性和稳定性，提取工艺为70%乙醇提取2次，每次40 min，0.10 mol/L的盐酸溶解为益母草生物碱的最佳提取工艺。

3讨论

目前，关于益母草生物碱的研究[14-16]逐年增多，益母草文献中报道，益母草总生物碱的提取方法有微波提取法、表面活性剂超声提取法、煎煮法、浸渍法等[17-19]。有研究采用大孔吸附树脂水洗脱液分离纯化得到的总生物碱操作简便、经济[20]。本实验采用单因素和正交实验设计，优化冷浸法提取益母草总生物碱的工艺，结果表明最佳提取工艺为A2B2C3D1，即70%乙醇提取2次，每次40 min，0.10 mol/L的盐酸溶解，得率为0.69%。其中酸浓度对实验结果的影响最大，其次分别是乙醇浓度、浸提次数、浸提时间。本研究所建立的最佳提取工艺简便、经济、可行，值得推广应用。

[参考文献]

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[18]赵鹂，郭圣荣.表面活性剂-超声法提取益母草总生物碱[J].科技导报，2008，26（13）：80-83.

药物研发工作经验总结篇（8）

Discuss the standardized management of the institutions of drug clinical trials

Liu Shao Xuan，Zhang Hua，Wu Qing，Xie Dan Hong

【Abstract】Clinical trial is an indespensable phase of new drug research and development. It plays an irreplaceable role in evaluation of new drug's efficacy and safety.How to carry it in line with repulation and ensure the accuracy of the trial data,the reliablity of the conclusion arethe common concern of the drug regulatory and R & D department. We described the management of the Clinical trial institution in our hospital in three phases: pre-,during and post- trial to discuss the importance of the standardized management in clinial trials proceeding.

【Key words】Clinical TrialsStandard ManagementQuality

随着我国制药工业高速发展，每年都有大量新药上市，从客观上要求大力开展我国的药物临床试验工作。我国贯彻实施《药物临床试验质量管理规范》（GCP）[1]十年来，加快了新药临床试验工作与国际接轨的步伐，对新药临床试验的质量管理、各个层面的监督管理均达到了较高的层次。但是和先进国家相比，我国的药物临床试验起步晚，规模小，质量控制欠完善，无法适应日益增长的药物临床试验要求。近年来，药害事件频频发生，引起了各级药品监督管理部门的重视。新药临床试验质量对于保障新药上市后人们的用药安全至关重要。因此，加强药物临床试验过程的监督管理，提高药物临床试验质量具有重大意义。作为医疗机构，对临床试验管理规范化的意义不言而喻。

我院自获得国家药物临床试验机构资格认定以来，为了使药物临床试验的运行过程合理、规范，并具有可操作性，我们结合我院的实际情况，不断总结经验，对临床试验管理进行了初步探索，逐步形成一套具有特色的管理模式。下面就试验前准备阶段、试验进行中、试验结束后三个阶段，我院药物临床试验机构的管理进行探讨。

1 临床试验前准备阶段

1.1加强临床前的试验资料审核[2]

质量过关的药品是保障临床试验安全的首要条件，因此在临床试验开始前严格审核申办者是否具备药品生产资质是十分必要的。机构办公室作为临床试验接洽把关单位，要严格审查申办者的GMP 证书、所有试验用药品的检验报告，所委派的监察员的GCP 培训情况，或所委托的合同研究组织资质及委托书等。

1.2加强研究人员资质的审核

研究人员，包括医生、护士等， 都应是经过GCP 培训及专业知识培训的、具有在医院从事医务工作资格的人员。为保证研究的质量和速度，机构办公室通常根据研究项目特点和研究者在研项目情况确定合适的项目负责人。项目负责人必须有本专业的高级技术职务，要求能充分领会 GCP的深刻内涵，具有科研严谨性，有充足的研究时间，能带领、协调好本专业研究人员对试验方案和标准操作规程 (standard operation procedure ，SOP)的执行，保证对整个临床试验的质量起到至关重要的作用。因此，我们根据以往完成临床试验的质量、经验、责任心和严谨态度来选择项目负责人。通常同一时间内担任项目负责人的项目不应超过二项。一旦确定项目负责人，机构办公室则积极配合开展临床研究。

1.3配合伦理委员会审查工作[2]

保护研究受试者的权益和安全，是药物临床试验机构的首要任务。我院伦理委员会是根据国家食品药品监督管理局《药物临床试验质量管理规范》( GCP)的有关规定，以及《赫尔辛基宣》为指导原则而建立的。伦理委员会是对药物临床试验中受试者的权益和安全的保护措施和条款负责进行审查、监督的机构，并受我国有关的法律、法规的约束。机构办公室作为药物临床试验管理部门承担起了提供临床试验材料，协助伦理审查会议的开展，配合伦理委员会各项伦理工作的审查，以确保伦理审查的可靠性和及时性，为临床试验顺利开展提供保障。

1.4做好药物临床试验前培训

在每一项临床试验启动前，要召开药物临床启动会，由机构办公室组织对拟参与临床研究的所有人员，包括医护人员、药物管理员、检验人员、影像、医技人员等进行临床试验项目培训，培训内容包括：GCP知识、临床试验方案、SOP、知情同意书的签署、原始病历和 CRF的填写要求，药品管理要求，相关检验、医技操作等各项操作规程，对容易出错和关键的环节做详细说明，使所有参与临床试验的研究人员了解试验项目的情况，为临床试验项目的顺利开展奠定基础。

2临床试验阶段

2.1健全药物临床试验的各项制度、完善各项标准操作规程

有效的质量控制必须以完善的管理制度和标准操作规程(SOP) 作为基础。我院按照GCP等法律法规的规定，结合本院实际，建立了临床试验运行管理制度、药物管理制度、设备管理制度、人员培训制度、文件管理制度、合同管理制度、财务管理制度和其他相关的各项管理制度。同时在进行临床试验过程中不断完善这些管理制度。为有效实施和完成药物临床试验中的每一项工作，我院修订了各项SOP ，如药物临床试验SOP、受试者知情同意SOP、研究病历填写SOP、试验用药物管理SOP等。

2.2加强管理，构建三级质控体系[3]

建立药物临床试验质量保证体系是保证药品安全、有效、质量可控的重要手段。我院为加强药物临床试验的质量管理，建立了三级质量控制体系。在每个项目组内，由项目负责人指定一名项目质控员进行该项目临床试验的“一级质控”。专业质控员在项目负责人的指导下，认真把好药物临床试验质量第一关，要求每一份研究病历都合格，保证研究数据及时、完整、准确的填写，然后由项目负责人复核签名确认。在每一个专业科室，由专业负责人指派一名专业质控员对本专业所有临床试验项目进行“二级质控”。 二级质控人员随机抽查部分研究病历，发现是否严格执行临床试验方案，对不良事件、不良反应是否及时记录下来，对严重不良事件是否及时上报给药监主管部门和医院伦理委员会，并查看药物的接受、储存、发放、回收是否符合药品管理要求进行。发现问题，及时反馈给研究者，进行更正或补缺，对典型的问题要告知其他研究人员，防止再犯同类错误。机构办公室秘书对所有在研项目实施“三级质控”，负责对所有在研项目进行定期或不定期检查，以及对在研项目进行结题前的终末质量检查。查看是否按GCP 要求全面进行临床试验，是否按SOP进行操作，知情同意书签署是否规范。核查原始病历数据的真实性和准确性及与CRF表格内容的一致性。总结检查发现的问题并反馈给主要研究者，进行整改。

2.3充分调动监查员积极性[4]

监查往往是由申办者发起的、对研究者所进行的药物临床试验各方面的检查，是保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规。监查员是申办者与研究者之间的主要联系人[1]，机构办公室要督促监查员进行项目的监查，充分调动监查员的积极性，让监查员不时地跟进、探访和督促研究者，不时地跟研究者保持联系，至少每月监查一次，对发现的质量问题进行探讨，并撰写监查报告。有效的监查一方面保证研究者的依从性；另一方面也可了解研究人员对方案的熟悉程度、入选受试者的数量、研究进度、受试者知情情况、知情同意书签署情况、受试者对研究药物的反应，查看研究药物的有效期，提前更换过期药品等。

3临床试验结束阶段

3.1审查总结报告

药物临床研究报告是反映药物临床研究设计、实施过程，并对试验结果作出分析、评价的总结性文件，是正确评价药物是否具有临床实用价值（有效性和安全性）的重要依据，是药品注册所需的重要技术资料。在药物临床研究中，撰写表达方法、方式的失误常会直接影响到受试药品安全、有效性评价。因此，研究试验报告的撰写方法和方式十分重要。每项临床试验结束之后，我院药物临床试验机构办公室对总结报告中的数据进行核查，并详细审阅报告内容是否真实、完整地描述事实，科学、准确地分析数据，客观、全面地评价结局。

3.2临床试验资料归档

对临床试验资料的保存，我国GCP规定研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年[1]。由于临床业务科室人多事杂，为保证临床试验项目资料和文件的完整性，我院特建立临床试验资料室。在临床试验项目结束后，研究者将所研究项目的所有文件资料，如药品监督管理部门临床研究批件、伦理委员会批件、已确定的研究方案、知情同意书、研究者手册、临床研究合同、临床试验记录、病例报告表，试验用药发放及回收记录等，一并交到机构办公室统一保管，并做好交接记录。

4 总结

自获得国家药物临床试验机构资格认定以来，我院按照GCP等相关法律法规的要求，对临床试验项目进行严格管理，通过规范化的运行模式，将管理措施深入到临床试验的每一个环节，强化质量管理,在充分保护受试者的权益和安全基础上，保证药物临床试验过程的规范、结果的科学可靠，提高了我院临床试验技术水平，为我院与国际多中心药物临床试验接轨奠定了基础。

参考文献

[1] 国家食品药品监督管理局.药物临床试验质量管理规范[S].2003

[2] 熊宁宁.临床试验机构伦理委员会标准操作规程[J].中国临床药理学与治疗学，2003，8(4)：477480

药物研发工作经验总结篇（9）

药剂学是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制与合理应用的综合性应用科学技术，具有很强的实践性、应用性。不仅要求学生掌握药物剂型和制备理论、生产工艺技术及质量控制的基础知识，而且要求学生初步具备制剂设计和制备的能力及分析和解决制剂质量问题的能力。目前的药剂学实验教学多以验证性实验为主，内容多为普通剂型的制备实验和基本仪器设备使用技能训练，与药剂学发展前沿相脱节。学生自主学习的积极性不高，而且对制剂设计、制备与质量检验缺乏系统的训练，不利于创新能力的培养。因此，改革传统的药剂实验教学内容和模式已成为当务之急。近年来，我们在药剂学实验教学中开展了研究性实验，旨在为实验教学的改革及培养学生创新能力提供有益的探索。

1.药剂学实验教学中开展研究性实验的实施步骤

本次教学改革选择紧跟药剂学发展前沿、具有前瞻性的课题――治疗糖尿病药物的缓控释制剂的设计、制备与质量检验为研究题目，让学生尝试综合应用已掌握的基本知识与技能，查阅文献并进行实验设计。实验方案进行可行性论证后进行实验，使学生掌握缓控释制剂的处方设计与制备及质量控制方法，并体验探索性科学研究的乐趣。

1.1学生的组织形式及指导教师的工作指导。

学生根据自己的意愿或研究兴趣组成研究小组，每组2―3名学生，每位教师负责指导2个研究小组。研究课题由指导教师定为“盐酸二甲双胍缓释片与肠溶片的制备与质量检验”。在实验开始前，由指导教师对教学模式进行说明，并对研究课题和科研基本步骤进行简单讲座或指导，然后由学生查阅文献资料并进行实验设计。实验开始前，指导教师向学生介绍实验室主要仪器和设备的性能、用途及操作规程；在选择、使用实验用试剂时，给学生以参考性指导建议；协助学生处理实验过程中出现的各种问题，并指导学生完成实验总结及简单的实验论文撰写。

1.2查阅文献与实验设计。

要求学生自主查阅文献，了解盐酸二甲双胍药物新剂型的研究进展，了解缓释\肠溶制剂的常规制备方法和工艺及制剂质量标准的常规检测项目。在完成综述的基础上，要求学生运用已经了解的凝胶骨架片和肠溶片的制备处方\工艺来设计盐酸二甲双胍缓释片和肠溶片的处方及制备工艺并，运用已经掌握的药物鉴别、检查与含量测定方法，对盐酸二甲双胍缓释片与肠溶片的质量检验进行实验设计。实验设计以学生研究小组为单位完成，由指导教师协助进行可行性论证。

1.3实验实施。

课题实施是实行研究性实验的核心内容。在实验实施前，由指导教师协助学生进行实验的准备工作，包括所需的原料药、医药辅料、实验试剂和各种实验仪器设备。实验以学生研究小组为单位进行，指导教师协助学生进行有效的统筹规划，既保证实验顺利进行，又节约实验时间，还协助学生处理实验实施过程中出现的各种问题。

1.4实验总结和考评方法。

实验结束后，指导教师指导学生进行实验总结。要求学生提交实验报告，主要内容包括实验目的、实验原理、实验内容、结果与讨论。重点要求学生详细记录实验项目与实验步骤，准确描述实验中观察到的现象和遇到的问题及解决方案和思考。实验过程结束后，指导教师及所有学生进行总结讨论会，总结本次研究性实验的收获和经验教训，提出改进的建议等。

衡量学生的实践水平应从多方面考核，因此我们将药剂学研究性实验评分项目具体确定为文献综述、实验设计方案、实验技能和实验报告四个方面。文献综述（满分20分）主要考查学生文献检索和对信息进行分类总结的能力；实验设计方案（满分20分）主要考查实验方案的设计是否合理；实验技能考核（满分40分）主要考查实验操作是否规范，仪器设备的选择与使用是否正确，能否将理论和实践相融合；实验报告（满分20分）要求实验报告应实事求是，书写工整，条理清晰。

2.药剂学实验教学中开展研究性实验的效果与体会

2.1激发了学生的学习兴趣，提高了学习的主动性和积极性。

以往的验证性实验课多采用教师讲解或演示实验，学生模仿或重复实验的教学模式，限制了学生的操作能力和独立思考能力的发挥。研究性实验给了学生自由发挥的空间，从设计实验到实验报告撰写的全过程中，学生的积极性和主动性得到了充分发挥。学生常常为了一个实验步骤查阅大量的参考文献，从中筛选出最佳方案。

2.2增强了学生的创新意识和实践能力。

开展研究性实验增强了学生的创新意识，培养了学生的实践能力。与验证性实验不同，研究性实验强调学生自行设计、自行实施和总结实验。在课题实施过程中，学生能够根据缓释片出现的质量问题积极思考，做出合理分析并及时进行处方调整，反复实验探索最优处方工艺。学生们积极探索的精神和创新意识的发挥远远超出教师最初的设想，值得肯定和进一步发扬。

2.3培养了学生的科研素质。

科研素质的培养是素质教育的重要方面，学生意识到进行科研工作需要有选题的创新性、作风的严谨性和工作的艰苦性，深知科研成果的来之不易，只有通过扎实、艰苦和坚韧的工作，才能取得一定成绩。通过教师的指导，学生了解了从选题、设计、实施到结果分析、论文撰写等从事科学研究的过程，为今后从事科研活动打下了坚实的基础。

2.4提高了教师的自身素质和执教能力。

通过对学生自行设计性实验的指导，指导教师提高了自身素质和执教能力。要想给予学生正确的指导，教师自身应具备较好的科研素质和渊博的知识，还要具备较好的指导技巧。既不能限制学生的创新能力，又要避免学生设计难于实施或没有实际意义的课题，对学生自发的创新和探索给予积极的鼓励和良好的引导。

综上所述，通过药剂学实验教学方法的改进，充分调动了学生的主动性和积极性，提高了学生分析问题、解决问题的能力，不仅使学生的基础知识更加扎实，整合了学生的知识构架，促进了多学科知识的交叉与融合，而且培养了学生的创新精神和创新能力，是培养高质量、高素质人才的重要手段。

参考文献：

［1］贾乙，唐渊，刘雅等.药剂学实验教学改革的实践［J］.中国医药导报，2010，7：87-88.

药物研发工作经验总结篇（10）

中图分类号： R284.2 文献标识码： A DOI编号： 10.14025/ki.jlny.2016.24.080

地榆中药材是以植物地榆根入药，最早载于《神农本草经》中。植物地榆（Sanguisorba officinalis L.）为蔷薇科地榆属植物，为多年生草本，又名猪人参、血箭草、马软枣[1]。地榆属植物大致分布于北温带周围区域，现如今在全世界发现的大概有30多种[2]。我国地榆属植物主要分布在东北、华北、西北、华东、中南及广西[3]。中药地榆其性微寒，酸、涩，味苦、归肝、大肠经。并且具有解毒敛疮，凉血止血之功效，故在中医临床使用上多用于治疗崩漏、血痢、便血、水火烫伤、胃出血、肠炎等病症[4]。地榆属植物中富含黄酮、皂苷、鞣质及甾体类成分。鞣质多具有抗肿瘤[5]、抗氧化[6]及降血脂及降血糖作用[7]等药理活性。本研究对地榆中主要的化学活性成分――鞣质提取工艺的优化，有利于地榆资源进一步的开发、利用，并为中药材有效成分的富集提供理论依据。

1 仪器、材料

1.1 仪器

UV-754型紫外―可见分光光度计（上海有一仪器有限公司），HJ-M4磁力搅拌水浴锅（金坛市城西春兰实验仪器厂），R-300旋转蒸发器（瑞士步琦），KQ-250B型超声波清洗器（昆山舒美超声仪器有限公司）。

1.2 材料

本药材采于吉林省二道乡水库，经过吉林大学药学院王广树教授鉴定，确定本品为药材地榆（Sanguisorba officinalis L.），没食子酸对照品150毫克 （经色谱分析，纯度>98%，济宁宏明化学试剂有限公司）。

2 方法与结果

2.1测定总鞣质含量[8]

2.1.1 没食子酸标准品溶液的配备 精密称定没食子酸标准品25毫克，置于50毫升棕色容量瓶中，加水稀释至刻度，量取10毫升，置于100毫升棕色容量瓶，加水再稀释至刻度，摇匀，放置备用（浓度为0.05毫克/毫升）。

2.1.2 线性关系考察 依次精确量取没食子酸标准品溶液，分别为1毫升、2.0毫升、4.0毫升、6.0毫升、8.0毫升、10.0毫升，再各自置于50毫升容量瓶中，每组均加磷钼钨酸2毫升，加水23毫升、22毫升、20毫升、18毫升、16毫升、14毫升稀释，加29%Na2CO3溶液至刻度后摇匀，放置30分钟，依照（《中国药典》2015年版第四部通则）所述，利用紫外可见分光光度法，在760纳米波长处测定吸光度A，并以吸光度A为纵坐标y，以浓度C为横坐标x，得回归方程y=59.427x+0.0268，r=0.9997。结果表明，没食子酸标准品（1.0～10.0μg/mL）浓度范围内线性关系较好。

2.1.3 供试品溶液 称取地榆浸膏适量，充分干燥，称重，置于500毫升容量瓶中，加水300毫升溶解，溶液过夜放置，超声波处理20分钟至充分溶解，于室温下静置冷却，加水稀释至刻度，摇匀静置并滤过，弃去初滤液100毫升，取续滤液20毫升移至200毫升容量瓶中，并加水稀释至容量瓶刻度，充分摇匀，得供试品溶液。

2.1.4 地榆总鞣质含量测定法 总酚：量取供试品溶液1毫升，置于50毫升容量瓶中，依“2.1.2项下”方法测定吸光度A，即得。

未被吸收的多酚：量取供试品溶液30毫升，加入150毫升具塞锥形瓶中，再加入干酪素0.9克，置于30℃水浴下保温1小时，时时振摇，取出之后放冷，摇匀后滤过，并弃初滤液，量取滤液4毫升，置于50毫升棕色容量瓶，依“2.1.2项下”方法测定吸光度， 地榆总鞣质的含量计算公式为：M鞣质得含量=M总酚含量-

M未被吸收的多酚含量

2.2 单因素考察

2.2.1 超声辅助提取的次数 取干燥的地榆根粉末适量，加入15B/V的60% C2H5OH，分别提取1、2、3、4、5次，每次60分钟。提取物经测定吸光度，计算含量结果提取次数对的总鞣质的提取量有一定差异，但3、4、5次差异不大，故而选定超声次数1、2、3次作为正交试验考察的因素水平，进一步考察超声辅助提取次数对提取工艺的影响。

2.2.2 超声辅助提取的时间 取干燥的地榆根粉末适量，加入15B/V的60% C2H5OH溶液，并依此超声提取20分钟、40分钟、60分钟、80分钟、100分钟。提取物经测定吸光度，计算含量结果表明20分钟到60分钟提取量逐渐上升，故而选定45分钟，60分钟，75分钟作为正交实验考察的因素水平，进一步考察超声辅助提取的时间对提取工艺的影响。

2.2.3 溶剂浓度 取干燥的地榆根粉末适量，分别加入15B/V的30%、40%、50%、60%、70%、80% C2H5OH，超声提取60分钟。提取物经测定吸光度，计算含量结果表明70%、60% C2H5OH提取结果最好，故而选定50%、60%、70% C2H5OH溶液作为正交实验考察的因素水平，进一步考察溶剂浓度对提取工艺的影响。

2.2.4 溶剂用量 取干燥的地榆根粉末适量，分别加入5、10、15、20、25、30B/V的60%C2H5OH，超声提取60分钟。提取物经测定吸光度，计算含量结果表明15B/V的60% C2H5OH提取结果最好，故而选择10、15、20B/V的溶剂用量，作为正交实验考察的因素水平，进一步考察溶剂用量对提取工艺的影响。

2.3 L9（34）正交试验设计

通过单因素实验的结果考察，选择超声辅助提取次数A、超声辅助提取时间B、溶剂浓度C、溶剂用量D为考察的四组因素，采用L9（34）正交试验设计方法，确定地榆中总鞣质的最佳提取工艺为A3C3B2D2，即为超声波辅助提取3次，每次60分钟，溶剂为15B/V的70%C2H5OH。通过显著性检验及方法分析，得出各因素对地榆中总鞣质提取效果影响的主次顺序为A>C>B>D。依照正交试验的结果重复试验5次，计算得RSD为1.74%。结果表明，按此最佳提取工艺操作，工艺稳定可行。

2.4 讨论

本文根据《中国药典》2015年版第四部通则，以没食子酸作为标准品考察线性关系，并得出地榆总鞣质含量。利用超声波辅助提取，通过多个单因素的考察，确定选取超声辅助提取次数（A）、超声辅助提取时间（B）、溶剂浓度（C）、溶剂用量（D）等影响因素的各自三个水平条件，利用正交试验设计，优化地榆中总鞣质的提取工艺，为超声提取3次，每次60分钟，溶剂为15B/V的70%C2H5OH。通过重复性考察，表明该结果的优化工艺稳定可行。

近些年，鞣质类成分在国内的研究的不断加深，地榆中总鞣质的生理活性受到了研究工作者广泛的关注。本文对地榆药材中总鞣质的提取工艺进行优化，有利于今后对地榆药材资源的开发利用，提高地榆总鞣质的提取效率，对生物活性成分的富集提供一定理论依据。

参考文献

[1] 路洪顺.地榆及其开发利用[J].中国林副特产，2000，（02）：50-52.

[2] 吴征锰.新华本草纲要（第三册）[M].上海：上海科学技术出版社，1990：130-131.

[3] 中药大辞海编写组编.中药大辞海（第一卷）[M]，北京：中国医药科学出版社，1993：1962-1963.

[4] 沈保安.中国常用中草药[M].合肥：安徽科学技术出版社，2005.

[5] 金哲雄，齐典.刺玫果鞣质预防肿瘤作用研究[J].中华中医药学刊，2007，25（04）：647-648.

[6] 曾伟成，蔡钦榕，杨辉，等.虎杖鞣质抗脂质过氧化作用研究[J]. 中药药理与临床，2002，18（06）：18-19.