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摘要:近年来,免疫检查点抑制剂不断被研发及其在临床实践中的应用拓展,迅速改变着肺癌的治疗模式。目前,中国研究者也踊跃研发多款免疫治疗药物并将其逐渐应用于临床研究,预示着中国已进入免疫治疗新时代。但随着临床研究的不断拓展及实验数据的不断积累,同时也给我们带来许多新挑战和新思考。本文主要对肺癌免疫治疗模式的突破、免疫治疗临床试验排除的特殊人群、免疫治疗疗效评价、治疗相关不良反应以及疗效预测标志物等多方面发展现状和挑战进行逐一阐述。
摘要:目的:探索通过嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)-T细胞靶向B细胞成熟抗原(B cell maturation antigen,BCMA)以治疗多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)的方法。方法:构建基于鼠源BCMA scFv的CAR-BCMA分子,包装为慢病毒载体并感染健康人T细胞构建CAR-BCMA-T细胞;构建BCMA阳性细胞系A549-BCMA、A549-BCMAOFP和K562-BCMA作为靶细胞。将CAR-BCMA-T细胞与构建的靶细胞和人骨髓瘤细胞U266共孵育,CCK-8法和流式细胞术检测其对BCMA阳性肿瘤细胞的杀伤能力。构建MM患者来源CAR-BCMA-T细胞并检测其杀伤靶细胞A549-BCMA的能力,并采用ELISA和流式细胞术检测CAR-BCMA-T细胞IFN-γ的释放水平。结果:健康人来源的CAR-BCMA-T经过11 d培养扩增300倍,阳性率达到43%;成功构建BCMA阳性靶细胞。在5:1效靶比下,CAR-BCMA-T对A549-BCMA、K562-BCMA和U266细胞的杀伤率分别在80%、60%和80%左右,显著高于对BCMA阴性细胞的杀伤率,且杀伤力与靶细胞的BCMA表达强度相关。在效靶比20:1时,MM患者来源CAR-BCMA-T细胞对靶细胞A549-BCMA的杀伤率达到95%以上,并且大量分泌IFN-γ。结论:本研究成功构建了健康人及MM患者来源的靶向BCMA的CAR-T细胞,其能够有效特异杀伤BCMA阳性的肿瘤细胞。
摘要:目的:采用多种生物信息学分析工具,筛选与食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)发生发展相关的枢纽基因(Hub gene),并分析其生物学功能。方法:选取GEO食管鳞状细胞癌芯片数据GSE100942为研究对象,采用GEO2R软件对数据进行处理和分析,筛选差异表达基因,并通过生物信息学工具DAVID、String、Cytoscape构建差异表达基因的蛋白互作网络并筛选Hub基因;应用GO及KEGG进行生物功能富集分析;同时通过网络工具MiRDB寻找可能调控Hub基因的miRNA,并构建Hub基因-miRNA调控网络;利用GEPIA在线分析工具对筛选基因的表达和患者生存情况进行验证。结果:分析GSE100942芯片数据共筛选出1229个表达差异达2倍以上及223个表达差异达4倍以上的差异基因,以及在食管癌组织中表达均上调的20个Hub基因;功能富集分析显示这些差异基因主要富集到了癌症相关通路,并主要参与了细胞分裂及有丝核分裂等生物学过程;从Hub基因进一步鉴定了DLGAP5、BUB1B、TPX2、TTK、CDC20、CCNB2、AURKA、DEPDC1为食管鳞状细胞癌相关的8个关键Hub基因,他们参与了细胞增殖、细胞周期、信号通路等重要生物学过程。通过构建的miRNA调控网络分析,鉴定了CEP55、ECT2、NEK2、DEPDC1及NUSAP1等5个Hub基因受该网络高度调控。结论:基因芯片结合生物信息学方法能够有效分析与食管鳞状细胞癌发生发展相关的差异表达基因,筛选出的20个Hub基因和其中的8个关键基因可为进一步研究食管鳞状细胞癌发病的分子机制及分子标志物的筛选提供理论指导。
摘要:目的:以二代测序技术检测胆管细胞癌患者基因变异状态,并分析与患者预后的相关性;方法:收集了自2016年6月至2018年6月3年收治的40例确诊胆管细胞癌的患者,进行全外显子二代基因测序(NGS),从中筛选出可能的突变(单碱基突变、结构变异、拷贝数变化、基因融合等),回顾性分析患者一线治疗的疾病控制率(DCR),无进展生存期(PFS)及总生存期(OS),分析患者信号通路及其基因变异与预后的关系。结果:40例晚期单管细胞癌患者中TP53基因突变的患者和未发生突变患者的中位PFS和OS分别为11.0 vs 8.3个月(P=0.332)和14.3 vs 32.9个月(P=0.041);而PI3K基因突变的患者和未发生突变患者的中位PFS和OS分别为8.3 vs 11.0个月(P=0.285)和14.3 vs 37.0个月(P=0.020);mTOR通路突变的患者和未发生突变患者的中位PFS和OS分别为6.3 vs 10.3个月(P=0.020)和15.6 vs 19.6个月(P=0.892),通路相关基因发生突变,对生存均没有显著影响。结论:TP53及PI3K通路激活的胆管细胞癌患者整体预后显著差于未激活的患者,mTOR通路激活及IDH突变对预后及疗效没有显著影响的靶点。
摘要:蛋白质酪氨酸磷酸化对细胞的生命活动至关重要,其调控异常与多种疾病的发生密切相关。在酪氨酸磷酸酶家族中,SHP2是目前唯一被证实的原癌蛋白,参与调控多个癌症相关过程。其活化突变会导致白血病、黑色素瘤、乳腺癌及肺癌的发生。2016年以来,随着高特异性、可口服的SHP2新型变构抑制剂成功开发,靶向抑制SHP2在抑制肿瘤生长以及改善肿瘤耐药性方面逐渐显现出了强大的临床应用潜力,提示SHP2抑制剂有望成为首个靶向酪氨酸磷酸酶的抗肿瘤靶向药物。
摘要:外泌体是一种纳米级别的生物膜结构,由机体的多种细胞分泌,广泛分布于唾液、血浆、乳汁等体液中。外泌体中含有蛋白质、m RNA、miRNA、lncRNA、细胞因子、转录因子受体等多种生物活性物质。肿瘤细胞或肿瘤旁细胞分泌的外泌体可将一些肿瘤特有的生物信息转移到邻近细胞,甚至远处细胞,并且通过这种细胞间通信传递肿瘤的特性,从而促进肿瘤的发生发展。本综述旨在着重讨论肿瘤细胞及癌旁细胞分泌的含lncRNA的外泌体对肿瘤微环境,肿瘤的生物学特性的影响,为肿瘤的基础研究及临床诊断治疗提出新的思路。
摘要:目前主要的免疫治疗包括溶瘤病毒、免疫检查点抑制剂、细胞因子、肿瘤疫苗、过继性免疫细胞等。溶瘤病毒是一种很有前景的抗肿瘤新兴制剂,通过选择性杀伤肿瘤细胞、诱导机体产生特异的抗肿瘤免疫反应来实现治疗肿瘤的目的。Talimogene laherparepvec (T-VEC)是第一个被批准用于治疗转移性恶性黑色素瘤的溶瘤病毒。免疫检查点抑制剂以其显著的临床疗效而备受瞩目。免疫检查点抑制剂在许多实体瘤中取得了很好的疗效,包括CTLA-4及其抑制剂、PD-1及其抑制剂等。T-VEC与免疫检查点抑制剂抗癌优势互补。溶瘤病毒与联合免疫检查点抑制剂在恶性黑色素瘤的应用包括T-VEC与ipilimumab联合治疗、T-VEC与pembrolizumab联合治疗等。通过将溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂联合能够显著延长肿瘤患者生存期。本文对两种免疫疗法联合治疗的合理性及两者联合在恶性黑色素瘤中的应用进展作一综述。