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中国肿瘤生物治疗 2018年第08期杂志 文档列表

中国肿瘤生物治疗杂志专家论坛

T细胞受体工程化T细胞抗肿瘤治疗的现状与挑战755-761

摘要：T细胞受体工程化T细胞（T cell receptor-engineered T cells,TCR-T）是目前肿瘤免疫治疗领域的研究热点之一,从2006年首个临床试验成功至今已经取得了一系列令人鼓舞的成果,但快速发展的同时其在杀伤性、安全性、持久性这三方面仍面临着许多问题。改善肿瘤免疫微环境,增强TCR-T的趋化、浸润与活化将是提高其杀伤肿瘤作用的关键;新抗原具有高度的肿瘤特异性与免疫原性,是保障治疗安全有效和实现个体化肿瘤免疫治疗的基础;另外,回输低分化的T细胞亚群是产生持久免疫应答的可靠方法。本文将结合当前的研究进展,从以上三个角度阐述TCR-T抗肿瘤治疗的现状与挑战。

中国肿瘤生物治疗杂志基础研究

桥接整合因子1通过c-MYC途径抑制非小细胞肺癌A549细胞中PD-L1的表达762-766

摘要：目的：研究人非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）A549细胞中桥接整合因子-1（bridging intergrator-1,BIN1）对程序性死亡受体-配体1（programmed death-ligand 1,PD-L1）表达的影响及其机制。方法：采用q RT-PCR和Western blotting方法检测A549细胞和正常人胚肺成纤维细胞2BS中BIN1与PD-L1基因和蛋白表达情况,通过基因转染技术、利用阳离子脂质体将含有人全长BIN1基因序列的真核表达质粒CMV-MCS-GFP-SV40-Neomycin-BIN1转染到A549细胞中（BIN1＋组）,构建过表达BIN1的细胞株,采用RNA干扰技术将干扰骨髓细胞瘤病毒癌基因（cellular-myelocytomatosis viral oncogene,c-MYC）的c-MYC-si RNA转染到A549细胞中（c-MYC-si RNA组）以敲低c-MYC基因表达,通过q RT-PCR和Western blotting方法验证转染效果及过表达BIN1基因或敲低c-MYC基因对A549细胞中c-MYC和PD-L1表达的影响。结果：与2BS细胞相比,A549细胞中BIN1基因和蛋白均呈低表达状态,而PD-L1呈高表达状态（均P〈0.05）。将携带BIN1基因的真核表达质粒转染到A549细胞后,BIN1基因和蛋白表达水平较对照组显著升高（P〈0.05）,而PD-L1表达显著降低（P〈0.05）。c-MYC-si RNA转染到A549细胞后,细胞内c-MYC表达显著降低（P〈0.01）,PD-L1表达明显下调（P〈0.01）。结论：BIN1过表达可以通过失活c-MYC通路降低PDL1表达,从而抑制A549细胞的免疫逃逸。

抗CD19嵌合受体修饰的NK-92细胞的构建及其对CD19阳性非霍奇金淋巴瘤细胞的杀伤作用767-771

摘要：目的：构建表达CD19的二代CAR-NK-92细胞系,探讨其对CD19阳性非霍奇金淋巴瘤细胞的特异性杀伤作用。方法：构建表达CD19-CAR基因的载体并包装慢病毒颗粒,感染NK-92细胞,流式细胞术检测感染率,并进一步分选阳性细胞,Western blotting检测CD19-CAR在NK-92细胞中的表达;以CD19阴性骨髓瘤细胞U-266、CD19阳性的非霍奇金淋巴瘤细胞ARH-77和HS-Sultan细胞为靶细胞,以CD19CAR-NK-92为效应细胞,流式细胞术检测细胞杀伤实验中存活肿瘤细胞的绝对数量并计算杀伤率。结果：成功构建慢病毒载体p LVX-CD19-CAR并包装病毒颗粒,感染NK-92细胞后CD19CAR-NK-92细胞纯度高于90%;Western blotting分析显示CD19-CAR已经成功表达在NK-92中。CD19CAR-NK-92对ARH-77[（70.10±1.86）%vs（1.95±0.63）%,P〈0.01]和HS-Sultan[（74.98±1.60）%vs（0.58±1.49）%,P〈0.01]细胞的杀伤率显著高于空载体对照组Zs GreenNK-92细胞,对U266的杀伤率无显著差别（P〉0.05）。结论：成功构建了表达CD19CAR的NK-92细胞系,其对CD19阳性的非霍奇金淋巴瘤细胞有特异性杀伤作用。

荷乳腺癌小鼠髓源抑制性细胞对B细胞功能的影响772-777

摘要：目的：探讨荷乳腺癌小鼠髓源抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cell,MDSC）对B细胞功能的影响。方法：构建BABL/c小鼠4T1乳腺癌模型,磁珠分选出荷瘤小鼠脾脏的MDSC与正常小鼠脾脏的B细胞,将MDSC与B细胞共孵育后流式细胞术检测MDSC对B细胞表面分子PD-1、PD-L1、CTLA-4、CCR6、CD62L和MHCⅡ表达的影响,ELISA法检测B细胞分泌的Ig A、Ig M和Ig G的变化;Brd U试剂盒检测B细胞增殖情况;AnnexinⅤ/PI凋亡试剂盒检测B细胞凋亡。磁珠分选出共孵育体系中的B细胞,将其与T细胞共孵育,Brd U试剂盒检测T细胞增殖情况,AnnexinⅤ/PI凋亡试剂盒检测T细胞凋亡。结果：与B细胞对照组相比,B＋MDSC组中B细胞表面PD-L1表达升高（P〈0.01）,PD-1、CTLA-4、CCR6、CD62L和MHCⅡ的表达均降低（均P〈0.01）;B细胞分泌的Ig A、Ig M和Ig G明显升高（均P〈0.01）,B细胞增殖增高（P〈0.01）、凋亡降低（P〈0.01）。与T细胞对照组相比,B＋MDSC（1∶5）＋T组的T细胞增殖明显降低（P〈0.01）,T细胞凋亡无明显变化。结论：荷乳腺癌小鼠MDSC促进B细胞增殖和抑制B细胞凋亡,并且MDSC诱导的B细胞可以抑制T细胞的增殖。

miR-124通过靶向BECN1基因调控细胞自噬抑制食管癌KYSE170细胞的侵袭和迁移778-784

摘要：目的：探讨mi R-124通过调控细胞自噬对食管癌KYSE170细胞侵袭和迁移能力的影响。方法：食管癌KYSE170细胞转染mi R-124 mimic,Transwell实验检测细胞侵袭和迁移能力的变化,双荧光素酶报告基因验证mi R-124对BECN1（Beclin1）基因的靶向调控作用,Western blotting分析对BECN1、P62及LC3蛋白表达水平的影响。向KYSE170细胞中转染BECN1 si RNA沉默BECN1的表达,Transwell法检测细胞侵袭及迁移能力的变化,Western blotting检测BECN1、P62及LC3蛋白的表达。将mi R-124 mimic与BECN1过表达质粒共转染至KYSE170细胞,Transwell实验检测细胞侵袭及迁移能力的变化,Western blotting检测自噬相关基因表达的变化。结果：转染mi R-124 mimic后,KYSE170细胞的侵袭和迁移能力下降（P〈0.05）,BECN1蛋白及荧光素酶报告基因活性均明显下调（均P〈0.01）,自噬相关蛋白P62表达增高,LC3表达水平明显降低（均P〈0.01）。沉默BECN1表达抑制食管癌细胞侵袭及迁移（P〈0.01）,而过表达BECN1使mi R-124 mimic对KYSE170细胞自噬、侵袭和迁移能力的抑制作用明显减弱（P〈0.01）,自噬相关蛋白P62表达降低、LC3蛋白表达水平明显升高（均P〈0.01）。结论：mi R-124能够抑制食管癌细胞侵袭及迁移能力,其机制可能与靶向调控自噬相关基因BECN1的表达影响细胞自噬有关。

下调IL-8表达抑制食管鳞状细胞癌KYSE170细胞的迁移能力及其相关机制785-790

摘要：目的：研究白介素8（IL-8）对食管鳞癌细胞株KYSE170迁移能力的影响,并初步探讨其作用机制。方法：体外合成针对IL-8的si RNA,采用脂质体法转染KYSE170细胞,利用Real-time PCR和Wsetern blotting及ELISA法检测沉默效率,镜下观察细胞形态学改变,划痕实验检测细胞迁移能力,CCK-8实验检测细胞增殖能力的变化。Wsetern blotting检测IL-8受体及JAK2-STAT3信号通路相关蛋白的表达。结果：与阴性对照组比较,靶向沉默IL-8处理后的KYSE170细胞,其IL-8基因和蛋白表达水平均明显降低（P〈0.01）,IL-8分泌量显著减少（P〈0.01）;IL-8基因沉默后,KYSE170细胞迁移能力明显减弱（P〈0.01）,而细胞增殖能力无明显变化。IL-8受体2即CXCR2、转移相关蛋白WASF3的表达水平明显降低（P〈0.05）,而IL-8受体1即CXCR1的表达水平没有明显变化;JAK2-STAT3信号通路关键蛋白p-JAK2和p-STAT3表达明显降低（均P〈0.01）。结论：下调IL-8的表达可以抑制食管癌细胞株KYSE170的迁移能力,其机制可能通过介导CXCR2及其下游JAK2-STAT3信号通路活性的改变相关。

miR-204过表达抑制成视网膜细胞瘤细胞的增殖与侵袭及其可能的机制791-796

摘要：目的：观察miR-204对成视网膜细胞瘤（retinoblastoma,RB）细胞增殖与侵袭的影响,探讨其可能的调控机制。方法：应用实时荧光定量PCR（q RT-PCR）检测RB细胞系Y79、SO-RB50、HXO-Rb44和人正常视网膜色素上皮细胞系h TERT RPE-1中miR-204的表达水平。将Y79细胞系分成阴性对照组和miR-204组,分别应用脂质体转染法转染NC-mimics和miR-204 mimics,CCK-8增殖实验检测miR-204表达对Y79细胞增殖的影响,细胞划痕实验和Transwell小室法检测miR-204对Y79细胞迁移和侵袭的影响,应用生物学信息法预测miR-204的可能作用靶基因,应用q RT-PCR和Western blotting检测miR-204对靶基因高迁移率族蛋白A2（high mobility group AT-hook 2,HMGA2）m RNA和蛋白表达的影响。结果：miR-204在RB细胞系Y79、SO-RB50、HXO-Rb44中的表达较人正常视网膜色素上皮细胞系h TERT RPE-1明显降低（P〈0.01）。转染miR-204 mimics后,Y79细胞中miR-204表达明显升高（P〈0.01）、细胞增殖能力明显下降（P〈0.01）、迁移及侵袭能力明显降低（P〈0.01）,miR-204的靶基因HMGA2 m RNA和蛋白的表达明显下降（P〈0.01）。结论：miR-204在RB细胞系中低表达,过表达miR-204能够抑制RB细胞的增殖、迁移及侵袭能力,其机制可能与下调HMGA2基因的表达有关。

胃癌组织中G9a表达的预后意义及其对胃癌细胞增殖和凋亡的影响797-802

摘要：目的：探究组蛋白甲基转移酶G9a在胃癌组织中的表达及其与预后的相关性,并观察G9a抑制剂对胃癌细胞增殖和凋亡的影响。方法：通过Kaplan-Meier Plotter和Oncomine数据库分析G9a在胃癌组织中的表达水平及其与预后的相关性。选用人胃癌细胞株SGC-7901和MKN-45为研究对象,Western blotting方法检测细胞中G9a蛋白表达水平,以G9a抑制剂BIX01294处理胃癌细胞,观察细胞形态变化,CCK-8法和集落形成实验检测胃癌细胞增殖能力和集落形成率的变化,流式细胞术检测细胞凋亡的变化。结果：G9a在胃癌组织中高表达（P〈0.01）,其高表达与预后不良呈正相关（P〈0.01）。BIX01294能使胃癌细胞体积缩小、细胞间连接消失,甚至细胞皱缩、变圆、脱落等。BIX01294能显著抑制胃癌细胞集落形成和胃癌细胞的增殖（均P〈0.05）,同时促进胃癌细胞凋亡（P〈0.05）。结论：G9a在胃癌组织中高表达,其高水平表达与预后不良呈正相关;抑制G9a的表达可显著抑制胃癌细胞的增殖和促进细胞凋亡。

中国肿瘤生物治疗杂志临床研究

黑色素瘤相关抗原A基因家族在食管癌患者外周血中的表达及其临床意义803-809

摘要：目的：探讨黑色素瘤相关抗原A家族（melanoma antigen A,MAGE-As）在食管癌患者外周血中的表达,分析其与食管癌患者临床病理学指标及预后的关系。方法：采用多重巢式PCR（multiplex semi-nested PCR）法检测153例食管癌患者和30例健康人外周血中MAGE-As m RNA表达水平,并利用酶切的方法鉴定该家族成员MAGE-A1、A2、A3、A4和A6的表达情况。结果：MAGE-As在食管癌患者外周血中阳性表达率为19.61%（30/153）,MAGE-A1、A2、A3、A4、A6的阳性表达率分别为10.46%（16/153）、16.34%（25/153）、9.8%（15/153）、11.11%（17/153）和18.30%（28/153）。MAGE-As阳性表达与临床分期、远处转移、淋巴结转移呈正相关（均P〈0.05）,MAGE-As及其亚型基因的阳性表达均与食管癌患者5年生存率较差相关（均P〈0.05）;MAGE-As表达、肿瘤大小、淋巴结转移及远处转移可作为食管癌患者生存的独立预后因素（均P〈0.01）。结论：MAGE-As在食管癌患者外周血中的表达与食管癌预后相关,有可能作为监测食管癌预后的重要指标。

脐血单个核细胞诱导分化的免疫细胞对小细胞肺癌患者免疫功能的影响810-816

摘要：目的：评价脐带血来源单个核细胞（umbilical cord blood mononuclear cell,UCMC）诱导分化的免疫细胞对小细胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）患者免疫功能的影响。方法：选取2012年1月至2015年12月就诊于内蒙古医科大学附属医院的90例SCLC患者,采用分层随机方法分为对照组（45例,EP方案）和研究组（45例,EP方案＋UCMC诱导分化的免疫细胞）,研究组患者在化疗结束后3-5 d进行一个疗程的UCMC诱导分化的免疫细胞治疗[（1-3）×1010个细胞/疗程],每30 d为一个周期。治疗前及治疗结束后12周,采用流式细胞术检测患者外周血中T细胞亚群的变化及相关因子IFN-γ、IL-2、IL-10、TGF-β1的变化,评价患者生活质量和不良反应等。结果：研究组获得CR 15例、PR 25例、SD 5例,研究组T细胞亚群含量较对照组有明显增加（P〈0.01）、并且恢复正常范围的时间明显短于对照组（P〈0.05）;80.9%的患者炎性细胞因子IFN-γ在血清中升至或高于正常范围,IL-10、TGF-β1较治疗前降低（P〈0.05）;患者生活质量较对照组有显著提高。结论：UCMC诱导分化的免疫细胞可以促进SCLC患者化疗后免疫功能的恢复。

线粒体DNAD-环区单核苷酸多态性与弥漫大B细胞淋巴瘤的相关性817-821

摘要：目的：探讨线粒体DNA（mitochondrial DNA,mt DNA）D-环区的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNP）与弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma,DLBCL）患者癌症风险和预后的关系。方法：选取1991年7月至2012年7月在河北医科大学第四医院血液科接受治疗的108例DLBCL患者的血液样本,同期159例健康成人血液样本作为对照。常规提取DNA,进行PCR扩增和SNP位点基因型分析,通过病例对照研究调查了D-环区SNP风险状况。结果：核苷酸微小等位基因73A/G、263A/G、315C/C插入与DLBCL的风险降低有关,核苷酸微小等位基因200G/A与DLBCL的风险增加有关。评估D-环SNP在DLBCL患者的预测能力,5个SNP位点通过对数秩检验被确认对DLBCL生存预测存在单因素分析统计学意义,多因素分析确认等位基因16304为DLBCL预后的独立预测因素,16304C患者的生存期明显短于16304T患者（RR=0.513,95%CI为0.266~0.989;P〈0.05）。结论：通过对mt DNA D-环区SNP分析可以帮助确定DLBCL的发生风险及高危预后亚组。

IL1R2在肿瘤发生发展中的作用822-829

摘要：IL-1有IL-1α和IL-1β两种亚型,其受体家族包括I型和II型两种受体形式（IL1R1和IL1R2）以及一种受体辅助蛋白（IL1RAP）。在IL1RAP帮助下,IL-1α和IL-1β均可与ILR1形成IL-1/IL1R1/IL1RAP复合物,激活下游信号转导通路,发挥生物学作用;IL1R2由于缺少胞内TIR结构域无法介导IL-1信号通路,而能通过与IL1R1竞争性结合抑制IL-1的作用。IL1R2起初被认为是一种IL-1的诱捕受体,但在后续的研究中发现其在多种肿瘤中有异常表达,且多数呈现异常上调状态,仅在少数肿瘤中低表达,其表达与许多肿瘤的发生发展以及预后有着重要关联。本文针对IL1R2在肿瘤发生发展中的作用方面的相关研究进展进行综述。

mTOR通路在肿瘤骨转移中的作用830-833

摘要：超过25%的实体瘤患者在晚期都会出现不同程度的骨转移。发生骨转移的肿瘤细胞与骨微环境内细胞相互作用,骨稳态被打破,建立起促进肿瘤生长、加速骨质破坏的恶性循环,进一步促进肿瘤细胞在骨髓腔中浸润,导致转移的级联反应。肿瘤骨转移是一个复杂的过程,大量分子和信号通路参与其中。研究证实,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）信号通路活性的改变与肿瘤细胞的骨转移以及转移后骨质破坏密切相关。本文从肿瘤细胞的脱落、迁移、黏附和侵入等转移步骤以及骨代谢变化两方面对mTOR信号通路在肿瘤骨转移过程中的作用进行阐述,为肿瘤骨转移的预防和治疗提供新的方向。

基于PD-1/PD-L1抑制剂的肺癌免疫治疗预测标志物的研究进展834-840

摘要：近年来,免疫检查点抑制剂在肺癌治疗中取得突破性进展,正迅速改变着肺癌的治疗模式,也标志着免疫治疗2.0时代的到来。新的肿瘤治疗模式对精准医学提出更高要求,对程序性死亡受体1（programmed death 1,PD-1）/程序性死亡配体1（programmed death ligand 1,PD-L1）抑制剂预后生物标志物也在不断地探索之中,主要包括以下几个方面：PD-L1表达水平、肿瘤基因组异质性与肿瘤新抗原、T细胞特点、肿瘤微环境以及机体整体状态等。本文将针对目前PD-1/PD-L1抑制剂在肺癌免疫治疗中的潜在生物标志物最新临床研究进展及其研究前景进行综述。

鼻咽癌伴神经系统副肿瘤综合征一例报告841-842

摘要：恶性肿瘤对于神经系统的影响可以通过肿瘤的转移或肿瘤的远隔效应引起,由肿瘤的远隔效应造成的神经系统病变称为神经系统副肿瘤综合征（paraneoplastic neurological syndrome,PNS）。PNS是由肿瘤产物或其他原因引起的异常免疫反应,可出现神经、内分泌、骨关节等病变[1]。

《中国肿瘤生物治疗杂志》常用英文缩略词表843-846

摘要：根据科技名词使用规则,本专业及相邻专业领域已被公认公知的缩略词可以不加注释直接使用,非公认公知的缩略词首次出现时应按规范格式写出全称。为方便作者和读者撰写和阅读论文,本刊编辑部整理了一批肿瘤生物治疗专业中公认公知的常用英文缩略词,并注明其英文全称和中文名称。作者撰写论文时,可直接使用这些缩略词,无需写出英文全称。