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中国肿瘤生物治疗 2018年第01期杂志 文档列表

中国肿瘤生物治疗杂志主编述评／院士论坛

NK细胞肿瘤免疫治疗技术的挑战1-8

摘要：自然杀伤（NK）细胞具有以MHC I非依赖识别机制和快速杀伤病变细胞能力、低移植物抗宿主反应（GVHD）风险、可采用异体细胞回输、体内存活周期短和无细胞因子风暴等长期和不可预期风险较低等特点和优势,使其在肿瘤免疫治疗中展现出巨大的应用潜力。虽然外周血单个核细胞（PBMC）来源NK细胞相比干细胞来源NK和NK细胞系在安全性和肿瘤杀伤能力上相对更好,但细胞制备技术的效率、稳定性和安全性仍有待完善;NK细胞被认为是较理想的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor,CAR）载体,但外周血来源NK细胞转染效率较低,影响了CAR-NK的研发进程。由于NK细胞来源和培养技术的多样性,使细胞制品的活性不一,虽然NK细胞在抗血液肿瘤治疗中表现相对突出,但对实体瘤的治疗效果仍有待验证。总之,NK细胞应用开发近年已取得显著进步,但仍面临生产技术和临床疗效等诸多挑战。

中国肿瘤生物治疗杂志专题报道

CRISPR-Cas基因编辑技术在泌尿系统肿瘤研究中的应用9-16

摘要：基于成簇规律间隔短回文重复系统（clustered regularly interspaced short palindromic repeat-clustered regularly interspaced short palindromic repeats associated system,CRISPR-Cas）的基因编辑技术是一种新兴的基因编辑技术,它能精准完成外源DNA的识别与编辑,为基因工程提供了革命性的分子工具。CRIPSR-Cas基因编辑技术具有操作简便、易于设计等特点,将其运用于泌尿系统肿瘤研究中,可为泌尿系肿瘤相关基因的功能学研究提供新方法,进而更好地服务临床诊疗。本文将对CRISPRCas基因编辑技术分子结构与工作原理、在泌尿系肿瘤研究中的应用现状、最新进展及存在的问题进行综述。

精准医学与膀胱癌的个体化诊疗17-22

摘要：膀胱癌是泌尿系统最为常见的恶性肿瘤之一,传统的临床模式越来越难以满足膀胱癌诊疗精准化的需求。随着癌症基因图谱、纪念斯隆凯特琳-万人癌症基因计划和人类蛋白质图谱等海量数据的涌现,新的分子标志物及治疗靶点得以显露,为精准的膀胱癌诊断、治疗和预后判断提供更充分和可靠的依据。从而以结合临床资料与组学大数据为基础驱动的精准医学体系,将会越来越多地应用于临床。以二代基因测序和液体活检技术为代表的新型检测技术不断成熟、成本降低及卫生资源投入力度加大,其临床可及性也越来越高,可辅助医生为更多的膀胱癌患者提供更加准确有效的诊疗方案。本文主要介绍癌症精准医疗的发展及其在膀胱肿瘤领域中的研究与应用现状。

中国肿瘤生物治疗杂志科技动态

HLA基因特征影响免疫检查点抑制剂疗效22-22

摘要：PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint blockades,ICB）在肿瘤免疫治疗领域取得了重大突破,但是其总体有效率只有30%左右,且有部分患者在经过治疗后出现了爆发性进展。因此,寻找ICB疗效预测标志物已经成为重要的研究热点。以往大多数研究主要关注于肿瘤免疫表型、肠道微生物等外因,对于先天性基因特征内因的研究,尚不清楚。

中国肿瘤生物治疗杂志专题报道

前列腺癌内分泌治疗及其全程管理23-27

摘要：前列腺癌已成为我国男性常见病之一,内分泌治疗在前列腺癌（尤其是晚期前列腺癌）治疗中举足轻重,但在临床应用中出现的一系列分歧并没有解决。如何相对统一认识,进行合理的前列腺癌内分泌治疗的全程管理,让患者获得最佳疗效显得尤为重要。本文依据国内外指南以及临床试验结果,对目前前列腺癌内分泌治疗的一系列问题,如治疗时机、治疗方案、患者选择、预后随访等作了详细总结及分析。

转移性肾细胞癌生物治疗的现状及展望28-34

摘要：由于肾细胞癌（renal cell carcinoma,RCC）的内在抵抗性,使得其对放、化疗均不敏感,生物治疗成为转移性肾细胞癌（metastatic renal cell carcinoma,m RCC）患者唯一的选择。随着对RCC的进一步了解,小分子靶向药物治疗已逐步取代了以往的细胞因子疗法。近年来,新型免疫疗法成为RCC生物治疗研究的热点;小分子靶向药物治疗和新型免疫疗法在RCC治疗中显示出极大的优势,提高了患者的生存时间和生活质量,但是反应率低、耐药、副反应等问题也随之出现。为RCC患者提供个体化治疗,让患者从治疗中得到更大的益处是临床工作者努力的目标。

中国肿瘤生物治疗杂志科技动态

宿主通过识别CG二核苷酸数量靶向防御病毒RNA34-34

摘要：免疫系统如何区分机体本身和外来病原一直是免疫学的核心问题,利用遗传物质的差异进行天然免疫识别一直是研究的热点。在脊椎动物体内存在一种CG二核苷酸抑制现象,即5’到3’的CG二核苷酸含量少于总量的1%,远远低于随机概率。

中国肿瘤生物治疗杂志专题报道

dsP21-625通过激活P21基因表达抑制前列腺癌细胞的增殖35-39

摘要：目的：探讨人工合成小分子双链RNA-625（double-stranded RNA-625,ds P21-625）对前列腺癌细胞P21基因的激活作用及对细胞增殖的影响。方法：将人工合成的ds P21-625（ds P21-625组）和ds Ctrl质粒（ds Ctrl组）分别转染至前列腺癌细胞株PC-3和DU-145。用实时荧光定量PCR和Western blotting分别检测转染后各组前列腺癌细胞中P21、细胞周期素E（Cyclin E）和细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）m RNA及蛋白的表达水平,流式细胞术、MTT实验和克隆形成实验分别检测细胞周期分布、细胞增殖和克隆形成能力。结果：与ds Ctrl组比较,ds P21-625组PC-3和DU-145细胞中P21 m RNA水平升高（均P〈0.01）,Cyclin E和CDK2 m RNA表达水平下调（均P〈0.01）;ds P21-625组PC-3和DU-145细胞中P21蛋白表达上调（均P〈0.01）,Cyclin E和CDK2蛋白表达下调（均P〈0.01）;ds P21-625组细胞S期和G2/M期的细胞比例减少（均P〈0.05）,G0/G1期的细胞比例增加（均P〈0.01）;ds P21-625组细胞增殖活力降低（均P〈0.05）、克隆形成数减少（均P〈0.05）。结论：ds P21-625上调前列腺癌细胞中P21 m RNA及蛋白的表达,下调Cyclin E和CDK2 m RNA及蛋白的表达,抑制前列腺癌细胞的增殖能力。

miR-1271-5p在肾细胞癌组织和细胞中的表达及其对A-498细胞增殖及凋亡的影响40-44

摘要：目的：探讨miR-1271-5p在肾细胞癌（renal cell carcinoma,RCC）组织和细胞系中的表达及其对RCC细胞株A-498增殖及凋亡的影响。方法：用实时荧光定量PCR（q PCR）检测手术切除并经病理确诊为RCC组织和癌旁组织,以及RCC细胞系ACHN、A498、HK-2、786-O、Ca Ki-1和人胚肾细胞株HEK293中miR-1271-5p的表达水平。用miR-1271-5p（实验组）和miR-NC（对照组）分别转染A-498细胞。通过生物信息学预测鸟嘌呤交换因子DOCK1为miR-1271-5p可能的靶基因,构建DOCK1基因的3’UTR野生型及突变体序列双荧光素酶报告基因载体并进行荧光素酶活性检测,q PCR检测两组细胞中DOCK1 m RNA表达水平,Western blotting检测两组细胞中DOCK1、p-ERK、p-AKT、Bcl-2和Bax蛋白的表达情况,MTS法、集落形成实验和流式细胞术检测A-489细胞增殖、集落形成数目和凋亡情况。结果：RCC组织和细胞系中miR-1271-5p表达水平显著低于癌旁组织和人胚肾HEK293细胞（均P〈0.01）。双荧光素酶报告基因系统结果显示DOCK1是miR-1271-5p的靶基因（P〈0.01）。与miR-NC组细胞相比,miR-1271-5p组A-498细胞中DOCK1 m RNA的表达水平显著下降（P〈0.01）;DOCK1、p-ERK、p-AKT、Bcl-2蛋白表达水平显著下调（P〈0.05）,Bax蛋白明显上调（P〈0.05）;A-498细胞增殖活力显著降低（P〈0.01）;集落形成数显著减少（P〈0.05）;细胞凋亡率显著增高（P〈0.01）。结论：RCC组织和细胞系中miR-1271-5p表达下调,通过干扰DOCK1基因表达能明显抑制A-489细胞的增殖及诱导其凋亡,miR-1271-5p可能成为未来RCC治疗的分子靶标。

miR-372-3p在膀胱癌组织中的表达及其对膀胱癌细胞增殖、迁移与侵袭的影响45-50

摘要：目的：检测miR-372-3p在膀胱癌组织和转染miR-372-3p mimics膀胱癌细胞中的表达,研究miR-372-3p对膀胱癌5637和T24细胞增殖、迁移与侵袭的影响。方法：采集2016年3月至2017年1月武汉中心医院收治的6例膀胱癌患者癌及癌旁组织（距离肿瘤边缘〉5 cm）,q PCR检测膀胱癌及癌旁组织miR-372-3p表达。采用脂质体转染法将miR-372-3p mimics或者miRNC转入膀胱癌5637和T24细胞。用q PCR和Western blotting检测转染miR-372-3p mimics和miR-NC膀胱癌细胞miR-372-3p和ATAD2 m RNA和蛋白E-cadherin、N-cadherin蛋白的表达,流式细胞术检测细胞周期分布,MTT法和集落形成实验检测细胞增殖和集落形成能力,划痕实验和Transwell侵袭实验检测细胞的迁移和侵袭能力。结果：膀胱癌组织miR-372-3p m RNA的表达显著低于癌旁组织（0.65±0.56 vs 1.76±0.34,P〈0.01）。和转染miR-NC膀胱癌细胞相比,转染miR-372-3p mimics膀胱癌细胞的miR-372-3p m RNA表达显著增加,ATAD2 m RNA和蛋白的表达显著降低,E-cadherin蛋白表达上调,N-cadherin蛋白表达下调,细胞周期明显阻滞,细胞集落形成和增殖能力显著降低,细胞迁移数和侵袭数减少。结论：miR-372-3p的低表达可能与膀胱癌的发生发展有关,其通过靶向调控ATAD2抑制膀胱癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力,可能成为膀胱癌生物治疗的新靶标。

中国肿瘤生物治疗杂志读者·作者·编者

文稿中统计学符号规范化书写的要求50-50

摘要：本刊严格遵守国家标准GB 3358-93《统计学术语》的有关规定。为此,请作者书写统计学符号时注意以下要求：（1）样本的算术平均数用英文小写,不用大写X,也不用Mean或M;（2）标准差用英文小写s,不用SD;（3）标准误用英文小写s,不用SE;（4）t检验用英文小写t;（5）F检验用英文大写F;（6）卡方检验用希文小写χ-2;（7）相关系数用英文小写r;（8）自由度用希文小写ν.

中国肿瘤生物治疗杂志专题报道

PTD-CHMP1A融合蛋白抑制肾细胞癌细胞的恶性生物学行为51-55

摘要：目的：探讨蛋白转导域（protein transduction domain,PTD）-染色质修饰蛋白1A（chromatin modifying protein 1A,CHMP1A）融合蛋白对肾细胞癌（renal cell carcenoma,RCC）细胞增殖、迁移、侵袭及体内移植瘤生长的影响。方法：分别用1、5、20μg/ml的PTD-CHMP1A（PTD-CHMP1A组）、5μg/ml的野生型CHMP1A（CHMP1A组）和PBS（PBS组）处理RCC细胞株A498和786-0。用MTT法检测PTD-CHMP1A对A498细胞增殖能力的影响,划痕愈合实验检测PTD-CHMP1A对A498细胞迁移能力的影响,用Transwell侵袭实验检测PTD-CHMP1A对A498和786-0细胞的侵袭能力的影响。将5×105个/ml的A498细胞注射于裸鼠体内,构建RCC移植瘤模型,观察20μg的PTD-CHMP1A对移植瘤生长的影响。结果：与CHMP1A和PBS组比较,1、5和20μg/ml的PTD-CHMP1A对A498细胞的增殖均出现不同程度的抑制作用,且呈明显的剂量和时间相关性;5μg/ml的PTDCHMP1A可有效抑制A498细胞的迁移（P〈0.01）、A498和786-0细胞的侵袭能力（均P〈0.05）,且抑制A498细胞的侵袭能力呈剂量相关性。PTD-CHMP1A在体内可有效抑制裸鼠体内移植瘤的生长。结论：PTD-CHMP1A融合蛋白可以有效抑制RCC细胞的增殖、迁移、侵袭能力和体内移植瘤的生长。

中国肿瘤生物治疗杂志基础研究

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子对结肠癌肝转移的促进作用及其可能机制56-61

摘要：目的：探讨粒细胞-巨噬细胞集落因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF）对结肠癌肝转移的促进作用及其可能机制。方法：采用稳定转染方法将GM-CSF基因以及靶向GM-CSF的sh RNA分别导入人结肠癌细胞系HCT116和SW480,用ELISA法检测GM-CSF表达水平。脾内注射结肠癌细胞建立结肠癌肝转移模型,部分模型小鼠隔天腹腔注射不同剂量（3、0.6μg）的重组人GM-CSF。模型建立后4周后观察肝大体及肿瘤转移灶,实时荧光定量PCR检测神经钙黏素（Ncadherin）和基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2,MMP2）的表达,Western blotting检测上皮钙黏素（E-cadherin）的表达。结果：根据GM-CSF表达量建立GM-CSF低、中、高表达细胞系（GMlo、GMint、GMhiHCT116）和GMKDSW480细胞系。大体和病理结果均显示,接种高表达GM-CSF的HCT116细胞或外源性给予GM-CSF明显增加小鼠结肠癌肝转移灶数量,而敲低GM-CSF的作用则相反。GM-CSF能够显著上调N-cadherin和MMP2的表达,同时下调E-cadherin的表达（P〈0.05）。结论：GM-CSF能够促进结肠癌移植瘤的肝转移,该效应可能与E-cadherin表达的下调和N-cadherin以及MMP2表达的上调有关。

miR-129-5p通过HMGB1调控乳腺癌MCF-7细胞对紫杉醇的敏感性62-67

摘要：目的：探讨miR-129-5p通过调控高迁移率族蛋白B1基因（high mobility group box 1,HMGB1）影响乳腺癌MCF-7细胞对紫杉醇（paclitaxel,PTX）的敏感性。方法：采用脂质体转染技术将miR-129-5p mimics、HMGB1小干扰RNA（si-HMGB1）分别转染入MCF-7细胞,用PTX刺激培养细胞后,用实时荧光定量PCR检测转染后MCF-7细胞miR-129-5p和HMGB1 m RNA的表达,Western blotting检测转染后MCF-7细胞HMGB1蛋白的表达,CCK-8增殖实验检测转染后PTX对MCF-7细胞增殖的影响,流式细胞术检测转染后对PTX诱导MCF-7细胞凋亡的影响。结果：转染miR-129-5p mimics后,MCF-7细胞中miR-129-5p的表达水平明显高于阴性对照组细胞（P〈0.01）;过表达miR-129-5p后可明显增强PTX抑制MCF-7细胞的增殖和诱导细胞凋亡的能力（均P〈0.05）,并显著抑制HMGB1 m RNA和蛋白的表达（均P〈0.05）。转染si-HMGB1后,显著降低MCF-7细胞HMGB1 m RNA和蛋白的表达（均P〈0.05）;干扰HMGB1表达进一步促进PTX抑制MCF-7细胞的增殖并诱导细胞凋亡（均P〈0.05）。结论：miR-129-5p通过下调HMGB1的表达增强乳腺癌MCF-7细胞对PTX的敏感性。

FOXQ1介导TGF-β1信号通路调控胰腺癌PANC-1细胞体外血管生成68-72

摘要：目的：探讨沉默叉头框蛋白Q1（forkhead box Q1,FOXQ1）基因对胰腺癌PANC-1细胞体外血管生成的影响及其在转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1,TGF-β1）信号通路中的作用。方法：用FOXQ1-sh RNA重组慢病毒和阴性对照慢病毒（NC-sh RNA）感染PANC-1细胞,流式细胞术检测感染率,实时荧光定量PCR（q PCR）和Western blotting法检测沉默效果。实验设FOXQ1-sh RNA组、NC-sh RNA组与空白对照组,用人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cell,HUVEC）进行体外血管生成实验,荧光显微镜下观察细胞血管生成能力。用q PCR、Western blotting法检测VEGF-A、MMP-2 m RNA和蛋白的表达水平;用TGF-β1（终质量浓度5 ng/ml）诱导FOXQ1-sh RNA组和NC-sh RNA组细胞,检测诱导前后细胞体外血管生成能力变化与FOXQ1、VEGF-A、MMP-2表达差异。结果：sh RNA慢病毒感染率为90%左右,FOXQ1-sh RNA组PANC-1细胞的体外血管生成数目显著少于NC-sh RNA组[（9.33±2.08）vs（28.67±2.52）条,P〈0.05],其VEGF-A、MMP-2表达下调（均P〈0.05）。TGF-β1增强各组细胞体外血管生成能力,促进FOXQ1、VEGF-A、MMP-2 m RNA和蛋白的表达水平（均P〈0.05）。结论：FOXQ1介导了胰腺癌PANC-1细胞体外血管生成,其机制可能与VEGF-A和MMP-2的下调有关,且可能受TGF-β1通路的调控。

MICA基因多态性与乳腺癌细胞对NK细胞杀伤的敏感性73-78

摘要：目的：探讨MHC-Ⅰ类链相关分子A（MHC class I chain-related molecule A,MICA）多态性与乳腺癌细胞对NK细胞杀伤敏感性的关系。方法：测序分析乳腺癌细胞系MCF-7、MDA-MB-231、MDA-MB-435S和SK-BR-3的MICA等位基因,用Western blotting和流式细胞术检测MICA重组表达载体转染293T细胞（分别命名为p MCFA5.1、p MCFA4、p231A5R、p231A9和p435A5P）MICA蛋白的表达水平,用LDH法检测NK细胞对转染MICA的293T细胞的杀伤活性,酶联免疫斑点法检测NK细胞穿孔素、颗粒酶B分泌水平。结果：MCF-7细胞表达MICA＊008/A5.1和MICA＊001/A4,MDA-MB-231和SK-BR-3细胞均表达MICA＊019/A5和MICA＊002/A9,MDA-MB-435S细胞表达MICA＊010/A5。转染MICA后,p MCFA5.1组293T细胞MICA蛋白的表达水平最低（P〈0.05）,p435A5P组次之（P〈0.05）,p MCFA4组、p231A5R组和p231A9组表达水平较高（均P〈0.05）。NK细胞对转染MICA的293T细胞杀伤活性及穿孔素、颗粒酶B分泌：p435A5P组对NK细胞杀伤的敏感性最低（P〈0.05）,穿孔素、颗粒酶B分泌水平最低（均P〈0.05）;p MCFA5.1、p MCFA4、p231A5R和p231A9各组之间比较差异无统计学意义（P〉0.05）。结论：MICA基因多态性与乳腺癌细胞对NK细胞杀伤的敏感性密切相关。

中国肿瘤生物治疗杂志读者·作者·编者

常见参考文献著录格式示例78-78

摘要：1专著著录格式：主要责任者.题名[文献类型标志].其他责任者（例如翻译者）.版本项（1版不著录）.出版地：出版者,出版年：起页-止页.[1]ABRAMS W B,BEERS M H,BERKOW R.默克老年病手册[M].陈灏珠,王赞舜,刘厚鈺,等.译.第2版.北京：人民卫生出版社,1996：22-25.

中国肿瘤生物治疗杂志基础研究

lncRNA MALAT1调控miR-204表达影响胰腺癌细胞的生物学行为79-84

摘要：目的：探讨长链非编码RNA（long chain non-coding RNA,lnc RNA）肺腺癌转移相关转录因子1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT1）通过调控miR-204的表达影响胰腺癌细胞恶性生物学行为的作用及其可能机制。方法：收集2016年10月至2016年12月在河南省中医院6例胰腺癌手术切除标本及其对应的癌旁组织标本。用实时荧光定量PCR检测胰腺癌组织和癌旁组织、5种胰腺癌细胞（Bx PC-3、HS-7667、PANC-1、As PC-1和SW-1990）中lnc RNA MALAT1的表达,双荧光素酶报告基因检测MALAT1与miR-204的相互作用,流式细胞术分析MALAT-1对胰腺癌细胞的细胞周期及细胞凋亡的影响;划痕愈合实验和Transwell侵袭实验检测MALAT1和miR-204对胰腺癌细胞迁移和侵袭能力的影响,Western blotting检测MALAT1对上皮间质转化相关蛋白的影响。结果：lnc RNA MALAT1在胰腺癌组织中表达水平明显高于癌旁组织（1.85±0.52vs 0.34±0.12,P〈0.05）,MALAT1在SW-1990细胞中的表达水平最高（P〈0.05）。lnc RNA MALAT1能与miR-204的3’UTR特异性结合,调控miR-204的表达活性。抑制MALAT1表达后,可诱导SW-1990细胞G2/M细胞周期停滞、促进细胞凋亡,SW-1990细胞的迁移和侵袭能力减弱（均P〈0.05）,下调SW-1990细胞N-cadherin、E-cadherin和vimentin的表达。过表达miR-204可促进SW-1990细胞迁移和侵袭。结论：lnc RNA MALAT1通过靶向调控miR-204表达影响胰腺癌细胞的恶性生物学行为,在胰腺癌的发生发展过程中起重要作用。