摘要:目的 探究Ca2+对VWF-A2结构域稳定性的影响。方法 A2和A2/Ca2+的晶体结构取自PDB数据库。通过恒力拉伸分子动力学模拟,比较分析Ca2+结合引起的构象变化、解折叠路径的差异以及酶切位点的暴露程度。结果 A2结构域的解折叠路径和酶切位点的暴露过程是力依赖的。Ca2+结合不影响A2结构域的前期解折叠,但由于α3β4-环链局部构象重排所致柔性降低,约束了β1-β4-β5片层的运动,导致进一步解折叠受阻而停留在中间稳态,影响酶切位点的充分暴露。结论 力可诱导A2结构域中β5片层的解折叠使酶切位点暴露,而Ca2+的结合则通过稳定疏水核心结构,阻碍酶切位点的暴露,最终降低ADAMTS13的酶切效率。研究结果有助于加深对ADAMTS13酶切VWF-A2结构域进而调控VWF止血能力过程的理解,并为相关抗血栓药物设计提供指导。
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